ヴァイデックスECカプセル125/200の添付文書

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商品名：	ヴァイデックスECカプセル125 ヴァイデックスECカプセル200
一般名：	ジダノシン カプセル
略称：	ｄｄＩ

添付文書の読み方

ここで提供している添付文書情報は、2013年4月19日現在の各医薬品の添付文書を基に作成したものです。書式等については、実際の添付文書と異なるところがあります。添付文書情報は随時更新されます。ご使用の際は、必ず最新の添付文書をご覧下さい。

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2013年１月改訂（第12版）

【組成・性状】

1.組成

ヴァイデックスECカプセル125は1カプセル中 ジダノシン 125mgを含有する。

なお，添加物としてデンプングリコール酸ナトリウム，カルメロースナトリウム，メタクリル酸コポリマーLD，ラウリル硫酸ナトリウム，ポリソルベート80，フタル酸ジエチル，水酸化ナトリウム及びタルク，また，カプセル本体にゼラチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。

2.製剤の性状

製剤	色	内容物	形状	サイズ	識別コード(印字色)
ヴァイデックスECカプセル125	ボディ及びキャップ：白色	白色～微黄白色のフィルムコート顆粒		３号カプセル	BMS 125mg 6671(褐色)
ヴァイデックスECカプセル200	ボディ及びキャップ：白色	白色～微黄白色のフィルムコート顆粒		２号カプセル	BMS 200mg 6672(緑色)

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【効能又は効果】

HIV感染症

効能又は効果に関連する使用上の注意

1. 無症候性HIV感染症に関する治療開始の指標はCD4リンパ球数500/mm³以下若しくは血漿中HIV RNA量5,000copies/mL（RT-PCR法）以上との国際的な勧告がある。従って，本剤の使用にあたっては，CD4リンパ球数及び血漿中HIV RNA量を確認すること。
2. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は感染初期から多種多様な変異株を生じ，薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので，本剤は他の抗HIV薬との併用を考慮すること。

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【用法及び用量】

通常成人には，ジダノシンとして以下の用量を1日1回食間に経口投与する。

体重60kg以上：400mg
体重60kg未満：250mg

なお，症状により適宜増減する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1. カプセル剤は食事の影響により吸収率が約20％低下するので，必ず食間に投与すること。
2. カプセル剤には，腸溶性コーティングされた顆粒が入っているので，かまずに服用すること。
3. 本剤投与中，膵炎が認められた場合は，投与を中止すること。
4. 本剤と他の抗HIV薬との併用療法において，因果関係が特定できない重篤な副作用が発現し，治療の継続が困難であると判断された場合には，原則として本剤及び併用している他の抗HIV薬の投与をすべて一旦中止すること。
5. カプセル剤の1日2回以上投与での有効性及び安全性は確立していない。

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【使用上の注意】

1.慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1. 膵炎の既往歴のある患者［再発することがある。］
2. 末梢神経障害又はその既往歴のある患者［症状を増悪又は再発させることがあるので，減量，休薬若しくは中止を考慮すること。］
3. ＊腎障害のある患者［腎障害のある患者では，本剤の消失半減期が延長し，副作用が強くあらわれるおそれがあるので，以下の表を参考にして投与量を調節するなど慎重に投与すること。］ 

   〈腎障害患者に対するカプセル剤投与量の目安〉

   クレアチニンクリアランス(mL/分)	投与量(ジダノシンとして)・投与回数
   	体重60kg以上	体重60kg未満
   ≧60	400mg・１日１回	250mg・１日１回
   30～59	200mg・１日１回	125mg・１日１回
   10～29	125mg・１日１回	125mg・１日１回
   ＜10	125mg・１日１回	＊

4. 肝障害のある患者［肝障害を増強することがある。］

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2.重要な基本的注意

1. 本剤の使用に際しては，患者又はそれに代わる適切な者に，次の事項についてよく説明し同意を得た後，使用すること。
   1. 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから，日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので，本剤投与開始後の身体状況の変化については，すべて担当医に報告すること。
   2. 本剤と相互作用を起こす薬剤があるかもしれないので，処方せんの有無にかかわらず服用している他の薬剤（ビタミン剤等を含む）をすべて担当医に報告すること。
2. 本剤の投与により膵炎があらわれ重篤な転帰をとることがあるので，血清アミラーゼ，血清リパーゼ，トリグリセライド等の生化学的検査を定期的に行うこと。これらの検査値の上昇がみられた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また，腹痛，悪心・嘔吐等の臨床症状がみられた場合には，本剤の投与を中止し，生化学的検査（血清アミラーゼ，血清リパーゼ，トリグリセライド等）及び画像診断等による観察を十分に行うこと。
3. 本剤の投与により末梢神経障害があらわれることがあるので，末端のしびれ，刺痛感，四肢の疼痛等の症状が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
4. 本剤の投与により，乳酸アシドーシス，重度の脂肪肝を伴う肝腫，ときに重篤な肝障害，門脈圧亢進症（非肝硬変性も含む）があらわれることがあるので，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお，複数の妊婦において本剤とサニルブジンとの併用投与による致死性の乳酸アシドーシスが報告されているので，妊娠期間中の本剤とサニルブジンの併用投与は，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
5. 本剤の大量投与により網膜色素脱失があらわれることがあるので，定期的に視力検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
6. 本剤の投与により高尿酸血症があらわれることがあるので，著しい尿酸値の上昇が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
7. 抗HIV薬の使用により，体脂肪の再分布/蓄積があらわれることがあるので，異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（「その他の副作用」の項参照）
8. ＊＊本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で，免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後，免疫機能が回復し，症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス，サイトメガロウイルス，ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また，免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症，多発性筋炎，ギラン・バレー症候群，ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので，これらの症状を評価し，必要時には適切な治療を考慮すること。

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3.相互作用

併用注意

（併用に注意すること） 

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ペンタミジン，アルコール，スルホンアミド，ザルシタビン，副腎皮質ステロイド剤	副作用を増強することがある。	これらの薬剤は副作用として膵炎が報告されている。
ペンタミジン，アルコール，スルホンアミド，ザルシタビン，抗結核抗生物質，H2受容体拮抗剤，サリドマイド	副作用を増強することがある。	これらの薬剤は副作用として末梢神 経障害が報告されている。
ガンシクロビル	副作用を増強することがある。定期的に血清アミラーゼ，血清リパーゼ，トリグリセライド等の生化学的検査を行い，これらの検査値の上昇が認められた場合には，本剤の減量若しくは投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	本剤(錠剤)のAUCが111±114％(10～493％)増大したとの報告がある。
アロプリノール	副作用を増強することがある。	本剤 ( 錠剤 )のAUCが腎障害を有する患者において312％,健常成人において113％増大したとの報告がある。
リバビリン	肝不全，乳酸アシドーシス，膵炎等の副作用を増強する可能性がある。	in  vitro において本剤のリン酸化を促進することが報告されている。
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩	本剤の副作用を増強する可能性があるので，本剤の減量を考慮すること。なお，米国において，以下の用量が推奨されている。 通常クレアチニンクリアランス60mL/分以上の成人に併用する際は，ジダノシンとして以下の用量を１日１回食間に経口投与する。 体重60kg以上：250mg 体重60kg未満：200mg また，抗HIV薬による治療経験のない高ウイルス量患者において，本剤を減量して併用した場合，効果の減弱が報告されている。	本剤の AUC とCmaxが上昇する。

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4.副作用

副作用の概要（再審査終了時までの集計）

〈海外の臨床試験－カプセル剤の最終成績－〉

HIV感染症を対象とした比較臨床試験（AI454-152，-158）で，ジダノシンカプセル剤/サニルブジン/ネルフィナビル併用群の安全性解析対象例324例中，289例（89.2％）に有害事象（薬剤の因果関係に関わりなく発現した症状）が認められ，その主な有害事象及び臨床検査値異常は，下痢（59.3％），感染症（48.8％），悪心・嘔吐（27.5％），末梢神経障害（27.2％），頭痛（20.1％），無力症（18.2％），発疹（17.6％），腹痛（16.0％），AST（GOT）の上昇（44.8％），ALT（GPT）の上昇（42.2％）等であった。重篤な副作用として，薬剤（併用した３剤）に関連した膵炎が１例報告されている。

〈国内の臨床試験〉

総症例427例（承認時65例及び使用成績調査362例）における主な副作用及び臨床検査値異常は，下痢47例（11.0％），アミラーゼ上昇31例（7.3％），肝機能障害29例（6.8％），嘔気23例（5.4％），AST（GOT）の上昇19例（4.5％），ALT（GPT）の上昇17例（4.0％），食欲不振16例（3.8％），しびれ（感）11例（2.6％），肝障害及びγ-GTP上昇10例（2.3％）であった。

本項は，ジダノシンの他の製剤で認められる有害事象がカプセル剤でも同様に認められる可能性が高いので，ジダノシンの錠剤及びドライシロップ剤の国内及び海外臨床試験において問題となった副作用について記載する。

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重大な副作用

1.膵炎（頻度不明）：

膵炎があらわれることがあるので，血清アミラーゼ，血清リパーゼ，トリグリセライド等の生化学的検査を定期的に行うこと。これらの検査値の上昇がみられた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

2.乳酸アシドーシス（0.2％）：

乳酸アシドーシスがあらわれることがあるので，このような場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3.肝障害，門脈圧亢進症（非肝硬変性も含む）：

重度の脂肪肝を伴う肝腫，重篤な肝障害（0.5％），門脈圧亢進症（非肝硬変性も含む）（頻度不明）があらわれることがあるので，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

4.網膜色素脱失・視神経炎（頻度不明）：

網膜色素脱失・視神経炎があらわれることがあるので，このような場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5.発作・痙攣（0.2％），錯乱（頻度不明）：

発作・痙攣，錯乱があらわれることがある。

6.ミオパシー（頻度不明）：

ミオパシーがあらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

7.低換気症（頻度不明）：

低換気症があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8.アナフィラキシー様反応（頻度不明）：

アナフィラキシー様反応があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9.皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）：

皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）があらわれることがあるので，このような場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

10.急性腎不全（頻度不明）：

急性腎不全があらわれることがあるので，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.汎血球減少症（0.2％）：

汎血球減少症があらわれることがあるので，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

12.横紋筋融解（頻度不明）：

横紋筋融解があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

13.脳血管障害・脳出血（頻度不明）：

脳血管障害・脳出血があらわれることがあるので，このような場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

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その他の副作用

種類＼頻度	５％以上又は頻度不明	１～５％未満	１％未満
精神神経系		末梢神経障害注)（末端のしびれ，刺痛感，四肢の疼痛等）	頭痛，不眠，抑うつ，疼痛，めまい，神経過敏，運動障害，嗜眠，不安感，緊張亢進，思考異常
消化器	下痢，悪心，血清アミラーゼ上昇	食欲不振	腹痛，嘔吐，便秘，口内炎，口渇，メレナ，食欲亢進，耳下腺腫大，唾液腺炎，消化不良，胃腸障害，鼓腸放屁，腹部膨満感
肝臓		AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇，Al-P上昇，γ-GTP上昇	ビリルビン上昇
腎臓			頻尿，尿蛋白，尿潜血，血尿
循環器系			血管拡張，不整脈，血管炎，高血圧
血液		貧血，血小板減少	顆粒球減少，出血傾向，好酸球増多
全身症状		倦怠感	悪寒・発熱，無力症，体重減少，脱水症，インフルエンザ様症候群，全身浮腫
筋骨格	関節痛＊		筋肉痛，関節炎，筋萎縮，筋力喪失
皮膚			発疹注)，そう痒感注)，紅斑注)，湿疹，膿痂疹，脱毛
呼吸器			呼吸困難，喘息，うっ血，咳
代謝異常	体脂肪の再分布/蓄積（胸部，体幹部の脂肪増加，末梢部の脂肪減少，野牛肩）	尿酸上昇	糖尿病， 低血糖， 高血糖，CK（CPK）上昇，高脂血症
感覚器			味覚異常，耳痛，難聴，視力障害（羞明，斜視），眼の乾燥
その他			成育不全

＊＊※：頻度不明

注）：発現した場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

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5.高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので，腎機能等患者の状態を観察しながら用量を調節するなど慎重に投与すること。なお，65歳以上の高齢者での薬物動態は検討されていない。

6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［複数の妊婦において本剤とサニルブジンとの併用投与による致死性の乳酸アシドーシスが報告されている。］
2. 授乳婦に投与する場合には，授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で，乳汁中に移行することが報告されている。］

7.小児等への投与

＊低出生体重児，新生児，乳児，幼児，小児に対する安全性は確立していない。(小児等に対する国内での使用経験がない。)

8.その他の注意

1. 変異原性試験（突然変異試験，染色体異常試験，形質転換試験）では，変異原性が陽性であった。
2. マウス，ラットへの90日以上の投与では，骨格筋に対する毒性が認められているが，ヒトでのミオパシーとの関連性は明らかではない。
3. 本剤とヒドロキシウレアが併用されたHIV感染患者で，死亡を含む重篤な膵炎，肝障害及び高度の末梢神経障害が発現したとの報告がある。

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【薬物動態】

1.血漿中濃度^1),2)

日本人健常成人男子（11例）にカプセル剤400mgを経口投与した時の最高血漿中濃度は1.67時間後に1,641.06ng/mLを示し，血漿中半減期は約1.6時間，AUCは4,064.69ng・hr/mLであった。
ジダノシンのin vitroでのヒト血清蛋白結合率は５％以下であった。

2.食事の影響³⁾（外国人における成績）

健常成人（20例）にカプセル剤400mgを食後に経口投与した時の最高血漿中濃度は45.7％減少，AUCは18.7％減少，Tmaxは約3時間延長した。

3.カプセル剤/錠剤の生物学的同等性^4),5)（外国人における成績）

健常成人及びHIV感染症患者において，カプセル剤の体内動態は錠剤に比べ，最高血漿中濃度が約40％減少，Tmaxが延長し，吸収が遅いことが示された。血漿中半減期及びAUCは同等であった。

4.腎機能障害患者への投与法（外国人における成績）

腎障害のある患者では，本剤の消失半減期が延長し，副作用が強くあらわれるおそれがあるので，クレアチニンクリアランスにより投与量を調節するなど慎重に投与すること。（「【使用上の注意】慎重投与」の項参照）

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【臨床成績】

〈海外の臨床試験－カプセル剤の最終成績－〉^6),7)

HIV感染症患者を対象とした比較臨床試験（AI454-152,-158）における成績を示す。

試験番号	試験方法	目的	対象	症例数
AI454-152 13カ国	無作為化オープン比較試験	ジダノシンカプセル/サニルブジン/ネルフィナビル(ddIEC群)とコンビビル(ジドブジン・ラミブジン）/ネルフィナビル(Combivir群)の比較 １日１回48週投与	HIV感染症例	511例 ddIEC群：258例 Combivir群：253例
AI454-158 米国	無作為化オープン比較試験	ジダノシンカプセル/サニルブジン/ネルフィナビル(ddIEC群)とジダノシン錠/サニルブジン/ネルフィナビル(ddI錠群)の比較 １日１回48週投与	HIV感染症例	138例 ddIEC群：72例 ddI錠群：66例

1.抗ウイルス活性

両試験においてddIEC群と対照薬群のHIVウイルス量は経時的に減少し，群間に有意差は認められなかった。

2.免疫応答

両試験ともddIEC群と対照薬群はいずれも経時的にCD4陽性リンパ球数を増加させた。

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【薬効薬理】

1.作用機序^8),9)

ジダノシンは天然ヌクレオシドであるデオキシアデノシンの３位水酸基を水素に置換した合成ヌクレオシド誘導体である。細胞内において細胞性酵素により活性代謝物のジデオキシアデノシン5-三リン酸に変換される。ジデオキシアデノシン5-三リン酸は，天然基質のデオキシアデノシン5-三リン酸との競合により，またウイルスDNAに取り込まれることによりウイルスDNA鎖の伸長を停止させ，HIV-1の逆転写酵素活性を阻害する。

2.細胞培養アッセイにおける抗ウイルス活性¹⁰⁾

各種HIV-1感染リンパ芽球性細胞及び単球/マクロファージ細胞を用いて，ジダノシンの抗HIV-1活性を検討した。その結果，ジダノシンのウイルス複製の50％阻害濃度（EC₅₀値）は，リンパ芽球性細胞で2.5～10μM及び単球/マクロファージ細胞で0.01～0.1μMであった（１μMは0.24μg/mLに相当）。

3.耐性¹⁰⁾

ジダノシンに対して低感受性のHIV-1分離株がin vitroで選択されたほか，ジダノシン投与患者からも分離されている。ジダノシン投与患者の分離株の解析では，アミノ酸をコードしている遺伝子の点突然変異による，逆転写酵素の65番目のアミノ酸がリジンからアルギニンへ，74番目のアミノ酸がロイシンからバリンへ，また184番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの置換が確認された。臨床分離株では74番目のアミノ酸のロイシンからバリンへの置換が最も頻回に観察された。ジダノシンを６～24カ月単独投与した患者60例（ジドブジンの投与を受けたことのある患者を含む）から採取したジダノシン誘発突然変異をもつHIV-1分離株のジダノシンに対する感受性をin vitroで検討した結果，感受性が1/10に低下した患者が10例観察された。ジダノシン感受性の低下した臨床分離株は，１つ若しくはそれ以上のジダノシン耐性関連の置換を有していた。

4.交差耐性¹⁰⁾

２年以上にわたりジダノシンとジドブジンの併用療法を受けた患者39例中２例から分離されたHIV-1分離株の感受性をin vitroで検討した結果，ジドブジン，ジダノシン，ザルシタビン，サニルブジン及びラミブジンに対して感受性が低下していた。（交差耐性を示した。）これらの分離株の解析では，アミノ酸をコードしている遺伝子の点突然変異による，逆転写酵素の62番目のアミノ酸がアラニンからバリンへ，75番目のアミノ酸がバリンからイソロイシンへ，77番目のアミノ酸がフェニルアラニンからロイシンへ，116番目のアミノ酸がフェニルアラニンからチロシンへ，また151番目のアミノ酸がグルタミンからメチオニンへと５ヵ所の置換が確認された。臨床試験の結果より，チミジン誘導体によるアミノ酸置換（41番目のメチオニンがロイシン，67番目のアスパラギン酸がアスパラギン，210番目のロイシンがトリプトファン，215番目のスレオニンがチロシン，219番目のリジンがグルタミン）が存在する場合にはジダノシンに対する感受性が低下することが示された。

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【有効成分に関する理化学的知見】

一般名：ジダノシン（didanosine）

化学名：(-)-2′，3′-ジデオキシイノシン

分子式：C₁₀H₁₂N₄O₃

分子量：236.23

構造式：

性状：ジダノシンは白色～微黄白色の結晶性の粉末である。水にやや溶けにくく，エタノール(95)に極めて溶けにくい。

【包装】

ヴァイデックスECカプセル125：30カプセル（瓶入）

ヴァイデックスECカプセル200：30カプセル（瓶入）

【主要文献及び文献請求先】

主要文献

1. 社内資料(AI454-174)
2. Shyu,W.C.et al.：社内資料
3. 社内資料(AI454-153)
4. 社内資料(AI454-151)
5. 社内資料(AI454-157)
6. 社内資料(AI454-152)
7. 社内資料(AI454-158)
8. Yarchoan R,et al.Clinical pharmacology of 3′-azido-2′-3′-dideoxythymidine(Zidovudine)and related dideoxynucleosides.N Engl J Med;321(11):726-738(1989)
9. McGowan JJ,et al.Overview of the preclinical development of an antiretroviral drug,2′-3′-dideoxyinosine.Rev Infect Dis;12(suppl.5):S513-521(1990)
10. ヴァイデックスECカプセル米国添付文書

文献請求先

ブリストル・マイヤーズ株式会社　メディカル情報部

（住所）東京都新宿区西新宿６－５－１

（TEL）0120－093－507

【製造販売業者等の氏名又は名称及び住所】

製造販売元

ブリストル・マイヤーズ株式会社

東京都新宿区西新宿6-5-1