プレジコビックス配合錠の添付文書

商品名：

プレジコビックス配合錠

一般名：

ダルナビル エタノール付加物・コビシスタット

略称　：

PCX

添付文書の読み方

ここで提供している添付文書情報は、2017年8月現在の各医薬品の添付文書を基に作成したものです。書式等については、実際の添付文書と異なるところがあります。添付文書情報は随時更新されます。ご使用の際は、必ず最新の添付文書をご覧下さい。

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記載されている情報をご覧になり、疑問などを持たれた場合は、医師・薬剤師にご相談ください。

2017年11月改訂（第3版）

2017年6月改訂 （第2版）

日本標準商品分類番号

87625

規制区分：

劇薬　処方箋医薬品^＊

貯法：

室温保存

使用期限：

包装に表示

承認番号	22800AMX00714000
薬価収載	2016年12月
販売開始	2017年1月
国際誕生	2014年6月

＊注意－医師等の処方箋により使用すること

【組成・性状】

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【効能・効果】

HIV感染症

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【用法・用量】

通常、成人には1回1錠（ダルナビルとして800mg、コビシスタットとして150mgを含有）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

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【使用上の注意】

1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

1. 肝障害のある患者［ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され、肝障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがあるため、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること。］
   1. 慢性活動性のB型及び/又はC型肝炎患者など投与前に肝機能異常が認められる患者では、肝機能をさらに悪化させる可能性がある。［ダルナビルの外国第IIb/III相試験において、B型及び/又はC型肝炎重複感染患者では、有害事象及び臨床検査値異常のうち、肝酵素の上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。］
   2. 軽度及び中等度肝障害患者に本剤を投与するときには本剤の用量を調整する必要はないが、重度肝障害患者には慎重に投与すること。［「薬物動態」の項参照］
2. 血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者［HIVプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者において、皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象の増加が報告されている。］
3. 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
4. スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者［ダルナビルはスルホンアミド基を有するため、交叉過敏症があらわれる可能性がある。］

2．重要な基本的注意

1. 本剤の使用に際しては、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
   1. 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
   2. 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
   3. 本剤による治療が、性的接触又は血液汚染等による他者へのHIV感染の危険を減少させることは明らかではないこと。
   4. 本剤投与開始後、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
   5. 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること（「相互作用」の項参照）。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。
2. 本剤に含まれるコビシスタットは、尿細管からのクレアチニン分泌を阻害することによりクレアチニンクリアランスを低下させる場合がある。本剤の投与開始時及び投与中はクレアチニンクリアランスを測定するなど、腎機能のモニタリングを行うこと。
3. HIVプロテアーゼ阻害剤による治療中の患者で、糖尿病の発症又は増悪、高血糖が発現し、その中には糖尿病性ケトアシドーシスを合併した例が報告されている。
4. ダルナビルの投与により、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑及び急性汎発性発疹性膿疱症が報告されている。ダルナビルの外国臨床試験において、発疹は因果関係の不明なものも含め10.3％の患者に認められ、投与中止を要する発疹は0.5％、発熱及び肝酵素値の上昇を伴う重度の発疹は0.4％、皮膚粘膜眼症候群は0.1％未満に認められた。また、発疹の多くは軽度から中等度であり、投与開始4週以内に発現したが投与継続中に寛解した。重度の発疹があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。なお、治療経験のある患者を対象としたダルナビルの外国臨床試験において、ダルナビル及びラルテグラビルを含むレジメンを使用した場合、ダルナビル又はラルテグラビルの一方を含むレジメンと比較して、薬剤との因果関係が明らかでない皮疹も含めた発疹の発現率が高かった。しかし、薬剤に関連した発疹の発現率には差がなく、発疹は軽度から中等度で治療制限及び投与中止はなかった。
5. 抗HIV薬の使用により、体脂肪の再分布/蓄積があらわれることがあるので、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
6. 本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。
7. ダルナビルによる治療中に浮動性めまいが報告されているので、自動車の運転等危険を伴う機械の操作には注意すること。
8. 本剤は、CYP3Aの選択的阻害薬であるコビシスタットを含有するため、CYP3Aにより主として代謝される薬剤と併用する場合には、併用薬の血中濃度モニタリングや診察回数を増やす、また必要に応じて併用薬の減量を考慮するなど慎重に投与すること（「相互作用」、「薬物動態」の項参照）。

3．相互作用

ダルナビル：CYP3Aで代謝され、CYP3A及びCYP2D6を阻害し、またP糖蛋白を阻害する。

コビシスタット：CYP3A及びCYP2D6で代謝され、CYP3A及びCYP2D6を阻害し、またP糖蛋白、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3を阻害する。

1）併用禁忌（併用しないこと）

2）併用注意（併用に注意すること）

注）国内では外用剤のみ発売

<抗HIV薬との相互作用>

①ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（NRTI/NtRTI）

②非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）

③インテグラーゼ阻害剤

④その他の抗HIV薬

4．副作用

HIV感染患者を対象とした海外第Ⅲ相試験において、副作用（臨床検査値異常を含む）は313例中208例（66.5％）に認められた。主な副作用は、下痢87例（27.8％）、悪心72例（23.0％）、発疹49例（15.7％）、頭痛38例（12.1％）であった。

1）重大な副作用

1. 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、急性汎発性発疹性膿疱症があらわれたとの報告があるので、異常が認められた場合は、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。
2. 肝機能障害、黄疸（頻度不明）：AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
3. 急性膵炎（0.3％）：急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

2）その他の副作用

次のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

5．高齢者への投与

本剤の有効成分であるダルナビル及びコビシスタットは、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがあるため、副作用の発現に注意し慎重に投与すること。

6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊婦への投与に関する安全性は確立していない。］
2. 授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［ダルナビル^1）及びコビシスタット^2）は、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である。］

7．小児等への投与

1. 低出生体重児、新生児、乳児、3歳未満の幼児には投与しないこと。［「その他の注意」の項参照］
2. 3歳以上の幼児、小児における安全性は確立していない。

8．過量投与

徴候、症状：

過量投与に関するデータは限られている。
健康成人にダルナビル3200mg単回投与したとき、又はダルナビル1600mgとリトナビル100mgを併用投与したとき、特異的な有害事象は認められなかった。
健康成人にコビシスタット400mg単回投与したとき、重篤な副作用は認められなかった。

処置

本剤に対する特別な解毒剤はない。過量投与した場合には、バイタルサイン及び臨床症状の観察など一般的な支持療法を行う。必要に応じて活性炭の投与など一般的な対症療法を行うこと。なお、ダルナビル及びコビシスタットは血漿蛋白結合率が高いため、透析により除去されないと考えられる。

9．その他の注意

1. ダルナビルの動物実験（ラット）^3）〜5）では、造血系、血液凝固系、肝、腎、膵臓及び甲状腺に影響が認められた。活性化部分トロンボプラスチン時間の延長とともに、赤血球パラメータのわずかな減少がみられた。
2. 生後23から26日（ヒトの3歳未満に相当）まで、幼若ラットにダルナビルを20mg/kgから1000mg/kgの用量で投与した結果、死亡例が認められた。［「禁忌」の項参照］
3. マウス^6）及びラット^7）を用いたダルナビルのがん原性試験の結果、雌雄に用量依存的な肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発現率の増加、雄ラットに甲状腺濾胞細胞腺腫が認められた。
4. 健康被験者あるいは軽度から中等度の腎機能障害を有する被験者の腎機能（GFR）に及ぼすコビシスタットの影響を検討した。イオヘキソールクリアランスは変化がなかったが、血清クレアチニン値を用いた推算クレアチニンクリアランス及び24時間内因性クレアチニンクリアランスはプラセボに比べ最大で約28％低下した。なお、健康被験者で腎血漿流量を測定したところ、変化はなかった。

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【薬物動態】

<外国人における成績>

1．吸収・血漿中濃度^8）、9）

1）単回投与

健康成人40例に本剤を食後に単回経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表1に示す。また、ダルナビルの濃度推移を図1に示す。

2）反復投与

健康成人に本剤を1日1回食後に反復経口投与したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータ（10日目）を表2に示す。

抗HIV薬治療経験がない成人HIV感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗HIV薬既治療のHIV感染患者60例（未治療57例、既治療3例）を対象とし、2剤のNRTIを併用してダルナビル800mg及びコビシスタット150mgの1日1回食後に投与（DRV/COBI 800/150mg QD）したときの血漿中ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態パラメータを表3に示す。

2．相対的バイオアベイラビリティ^10）

健康成人33例に本剤又はダルナビル製剤800mgとリトナビル製剤100mgを1日1回食後に反復経口投与したときのダルナビルの相対的バイオアベイラビリティを検討した。ダルナビル及びリトナビル併用投与に対する本剤投与の定常状態におけるダルナビルの薬物動態パラメータの最小二乗平均の比［90％信頼区間］は、AUC_24h 0.99［0.94, 1.04］、C_max 1.00［0.96, 1.04］、C_min 0.74［0.63, 0.86］であった。

3．食事の影響^8）、11）

本剤を高脂肪食の食事と共に投与した結果、ダルナビルの曝露量（AUC_∞）は、空腹時投与と比較して1.7倍増加し、コビシスタットの曝露量（AUC_∞）は、空腹時投与と同程度であった。なお、ダルナビルの曝露量（AUC_∞）には食事の内容による影響は認められなかった。

4．血漿蛋白結合率^{12）〜14）}

ダルナビル：ヒト血漿蛋白結合率は約95％であり、主にα₁-酸性糖蛋白に結合した。（in vitroコビシスタット試験、平衡透析法）

コビシスタット：ヒト血漿蛋白結合率は、97〜98％であった。（ex vivo試験、平衡透析法）

5．代謝^{15）〜17）}

ダルナビル：ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で、ダルナビルは主にCYP3A4により酸化的に代謝されることが示唆された。In vivo試験よりダルナビルの主な代謝物は3種類あり、野生型HIV株に対する活性はいずれも未変化体の10％以下であった。健康成人に¹⁴C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、血漿中放射能の大部分は未変化体由来であることが示された。

コビシスタット：ヒト肝ミクロソーム及びCYPアイソザイムを用いたin vitro試験で、コビシスタットは主にCYP3Aにより酸化的に代謝され、一部CYP2D6で代謝されることが示唆された。また、グルクロン酸抱合体は検出されなかった。

6．排泄^{8）、18）〜20）}

ダルナビル：健康成人に¹⁴C標識したダルナビル/リトナビル400/100mgを単回経口投与したとき、投与放射能の約79.5％が糞中に、約13.9％が尿中に排泄された。また、未変化体の排泄率は、糞中が約41.2％、尿中が約7.7％であった。ダルナビル150mgを単独で静脈内投与したときの全身クリアランスは32.8L/h（平均値）であり、リトナビル100mgと併用したときの全身クリアランスは5.9L/h（平均値）であった。本剤を投与したときのダルナビルの消失半減期は、約6〜7時間（中央値）であった。

コビシスタット：コビシスタット150mgを6日間反復投与した後に¹⁴C-コビシスタット150mgを経口投与したところ、投与量の86.2％（平均値）が糞中に、8.2％（平均値）が尿中に排泄された。経口投与後のコビシスタットの消失半減期は、約3〜4時間（中央値）であった。

7．肝機能障害患者^21）

ダルナビル：軽度（Child-Pugh分類クラスA、8例）及び中等度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスB、8例）にダルナビル/リトナビル600/100mgを1日2回反復投与したときのダルナビルの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。

コビシスタット：中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB）を有する被験者において、コビシスタット投与時の薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。なお、重度肝障害患者（Child-Pugh分類クラスC）を対象とした試験は実施していない。

8．腎機能障害患者

ダルナビル：中等度腎障害（CL_CRが30〜60mL/min）を有するHIV-1感染患者（20例）において、腎機能の低下によりダルナビルの薬物動態に有意な影響がないことが示された。重度腎障害又は末期腎疾患を有するHIV-1感染患者における試験は実施されていないが、ダルナビルは主に肝臓で代謝されることから、腎障害患者でダルナビルの全身クリアランスは低下しないと推測される。

コビシスタット：重度腎障害（CL_CRが30mL/min未満）を有する被験者において、コビシスタットの薬物動態を検討した。コビシスタットの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった。

9．薬物相互作用

1）In vitro試験成績^{22）〜28）}

ダルナビル：CYP3Aで代謝され、CYP3A（K_i：0.4μmol/L）及びCYP2D6（K_i：41μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白（IC₅₀：32.9μmol/L）を阻害する。

コビシスタット：CYP3A及びCYP2D6で代謝され、CYP3A（IC50：0.03〜0.29μmol/L）及びCYP2D6（IC₅₀：9.17μmol/L）を阻害し、またP糖蛋白、BCRP（IC₅₀：59μmol/L）、OATP1B1（IC₅₀：3.50μmol/L）、OATP1B3（IC₅₀：1.88μmol/L）及びMATE1（IC₅₀：1.87μmol/L）を阻害する。

2）臨床成績

本剤を用いた薬物相互作用試験は実施されていないため、ダルナビル又はコビシスタットを用いた試験成績を示す。

1. ダルナビル

併用薬がダルナビルの薬物動態に及ぼす影響及びダルナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表4、5に示す。

2. コビシスタット

併用薬がコビシスタットの薬物動態に及ぼす影響及びコビシスタットが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表6、7に示す。

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【臨床成績】

海外で実施されたダルナビルとコビシスタット又はリトナビルとの併用時の臨床試験成績を以下に示す。

<外国臨床試験（ダルナビルとコビシスタットの併用）>

GS-US-216-0130試験^9）：抗HIV薬治療経験がない成人HIV感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗HIV薬既治療のHIV感染患者313例（未治療295例、既治療18例）を対象とし、2剤のNRTIを併用してダルナビル800mg及びコビシスタット150mgの1日1回投与（DRV/COBI 800/150mg QD）の安全性、忍容性及び有効性を評価する非盲検、単群、第III相試験を実施した。48週時の臨床成績を表8に示す。

<外国臨床試験（ダルナビルとリトナビルの併用）>

C211試験（ARTEMIS試験）^29）：抗HIV薬治療経験がないHIV感染患者689例を対象としたダルナビル800mg及びリトナビル100mgの1日1回投与（DRV/r 800/100mg QD）とロピナビル・リトナビルの1日投与量800/200mg（LPV/r 800/200mg/日）の無作為割付けによる非盲検第III相比較試験を実施した。両群ともテノホビル（TDF）300mg及びエムトリシタビン（FTC）200mgを背景治療とした。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、DRV/r群343例の年齢中央値は34歳（範囲18-70）、男性が70％、人種は白人40％、黒人23％、ヒスパニック23％、アジア人13％であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.86log10コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は228/mm³（範囲4-750）であった。192週時の臨床成績を表9及び表10に示す。

C229試験（ODIN試験）^30）：抗HIV薬既治療のHIV感染患者590例を対象としたダルナビル800mg及びリトナビル100mgの1日1回投与（DRV/r 800/100mg QD）とダルナビル 600mg及びリトナビル100mgの1日2回投与（DRV/r 600/100mg bid）の無作為割り付けによる非盲検第III相比較試験を実施した。両群ともに、2剤以上のNRTIsによる治療背景があり、ダルナビル耐性関連変異（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V）をもたない患者であった。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢中央値は40歳（範囲18-77）、男性が64％、人種は白人36％、黒人26％、ヒスパニック18％、アジア人15％であった。投与前の血中HIV RNA量平均値は4.16log10コピー/mL、CD4陽性リンパ球数の中央値は228/mm³（範囲24-1306）であった。48週時の臨床成績を表11に示す。

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【薬効薬理】

1．作用機序

ダルナビル^{31）〜35）}：ダルナビルはHIV-1プロテアーゼの2量体化及び酵素活性を阻害する。本剤はHIV-1感染細胞においてウイルスのコードするGag-Polポリ蛋白質の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの形成を抑制する。本剤はKD4.5×10-12mol/LでHIV-1プロテアーゼに強い親和性を有しており、HIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異の影響も受けにくかった。他の代表的な13種のヒトプロテアーゼに対する阻害作用は認められなかった。

コビシスタット：コビシスタットは、CYP3Aの選択的な阻害薬である。

2．抗ウイルス作用

ダルナビル^{36）〜40）}：ダルナビルはヒトT細胞株、ヒト末梢血単核球及びヒト単球/マクロファージに急性感染させたHIV-1実験室株及び臨床分離株、並びにHIV-2実験室株に対し抑制作用（EC₅₀値：1.2〜8.5nmol/L）を示す。ダルナビルはHIV-1グループM（A、B、C、D、E、F、G）及びグループOの臨床分離株群及び初代分離株群にin vitroで抗ウイルス活性（EC₅₀値：＜0.1〜4.3nmol/L）を示す。In vitroにおけるダルナビルの抗ウイルス作用は、50％細胞毒性作用を示す濃度（87〜＞100μmol/L）よりも十分に低い濃度で認められる。ダルナビルのEC₅₀値はヒト血清存在下では中央値で5.4倍高い。ダルナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、ネルフィナビル及びリトナビル）と併用することにより相乗作用を示し、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ザルシタビン及びジドブジン）、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エトラビリン、エファビレンツ、デラビルジン、ネビラピン及びリルピビリン）、HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル及びtipranavir）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と併用することにより相加作用を示した。ダルナビルとこれらの薬剤との併用において拮抗作用は認められなかった。

コビシスタット：コビシスタットは、HIV-1に対する抗ウイルス活性を有さず、ダルナビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった。

3．薬剤耐性^{41）〜43）}

ダルナビル存在下で培養した野生型HIV-1から耐性ウイルスを得るために、3年以上の継代を繰り返したところ、耐性ウイルスの発現が認められた。耐性ウイルスに対してダルナビルは400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した（in vitro）。この耐性ウイルスは、ダルナビルに対しての感受性が23〜50倍低下しており、プロテアーゼ遺伝子に2〜4個のアミノ酸置換を有していた。これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9株のHIV-1からダルナビルの耐性株（EC₅₀値が53〜641倍変化）をin vitroで獲得した結果、ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22個のアミノ酸変異が出現し、このうちL10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V及びI84Vの変異は耐性分離株の50％超に認められた。ダルナビル耐性（EC₅₀値の比；fold change［FC］＞10）となるには、これらの変異のうち最低8個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり、うち2個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株1,113株、並びに外国臨床試験C202/C213試験及びC208/C215試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株886株において、ダルナビルに対するFC＞10（中央値）を示したのは、10個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった。

4．交叉耐性^{42）、43）}

HIVプロテアーゼ阻害剤には交叉耐性が認められやすい。アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル又はtipranavirに対する感受性が低下した臨床分離株3,309株の90％に対して、ダルナビルの感受性低下は10倍未満であり、ほとんどのHIVプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を示すウイルスにダルナビルの感受性は保持されていた。HIVプロテアーゼ阻害剤耐性株から選択したダルナビルに耐性を示す9株のうち7株について、tipranavirに関する耐性が検討され、7株のうち6株ではtipranavirに対する感受性低下が小さかった（FC＜3）ことから、ダルナビルとtipranavirとの交叉耐性は限定的であることが示されている。作用機序の違いから、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤とダルナビルとの間に交叉耐性は生じないと考えられる。

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【有効成分に関する理化学的知見】

<ダルナビル エタノール付加物>

一般名

ダルナビル エタノール付加物（Darunavir Ethanolate）

化学名

（3R,3aS,6aR）-Hexahydrofuro［2,3-b］furan-3-yl ［（1S,2R）-3-｛［（4-aminophenyl）sulfonyl］（2-methylpropyl）amino}-1-benzyl-2-hydroxypropyl］carbamate monoethanolate

分子式

C₂₇H₃₇N₃O₇S・C₂H₆O

分子量

593.73

化学構造式

性状

白色の粉末

溶解性

N,N-ジメチルホルムアミドに極めて溶けやすく、アセトニトリルに溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール（99.5）に溶けにくく、2-プロパノール及び水に極めて溶けにくい。

融点

100〜105℃

分配係数

Log P=2.47（1-オクタノール/pH7.0緩衝液）

<コビシスタット>

一般名

コビシスタット（Cobicistat）

化学名

1,3-Thiazol-5-ylmethyl｛（2R,5R）-5-［（2S）-2-（3-methyl-3-｛［2-（1-methylethyl）-1,3-thiazol-4-yl］methyl｝ureido）-4-（morpholin-4-yl）butanamido］-1,6-diphenylhexan-2-yl｝carbamate

分子式

C₄₀H₅₃N₇O₅S₂

分子量

776.02

化学構造式

性状

白色〜微黄色の固体

溶解性

アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はメタノールに溶けやすく、水又はヘプタンにほとんど溶けない。

融点

ガラス転移温度35℃、200℃以上（分解）

分配係数

Log P=4.3（1-オクタノール/pH8.5緩衝液）

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【取扱い上の注意】

小児の手の届かない所に保管すること。

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【承認条件】

1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
2. 本剤の使用に当たっては、患者に対して本剤に関して更なる有効性・安全性のデータを引き続き収集中であること等を十分に説明し、インフォームドコンセントを得るよう、医師に要請すること。
3. 海外において現在実施中又は計画中の臨床試験については、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
4. 日本人を対象とした薬物動態試験を実施し、その進捗状況を定期的に報告するとともに、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
5. 再審査期間が終了するまでの間、原則として国内の全投与症例を対象とした製造販売後調査を実施し、本剤の使用実態に関する情報（患者背景、有効性・安全性（他剤併用時の有効性・安全性を含む）及び薬物相互作用のデータ等）を収集して定期的に報告するとともに、調査の結果を再審査申請時に提出すること。

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【包装】

プレジコビックス配合錠：30錠（バラ）

【主要文献及び文献請求先】

<主要文献>

1. ダルナビルの乳汁移行試験（社内資料TMC114-NC249）
2. コビシスタットの生殖発生毒性試験（社内資料TX-216-2033）
3. ダルナビルの反復投与毒性試験（社内資料TMC114-NC130）
4. ダルナビルの反復投与毒性試験（社内資料TMC114-NC132）
5. ダルナビルとリトナビルの反復併用投与毒性試験（社内資料TMC114-NC146）
6. ダルナビルのがん原性試験（社内資料TMC114-NC159）
7. ダルナビルのがん原性試験（社内資料TMC114-NC158）
8. ダルナビル/コビシスタット配合錠の食事の影響及び薬物動態の検討（社内資料TMC114IFD1003）
9. ダルナビル/コビシスタットのHIV-1感染患者に対する臨床成績（社内資料GS-US-216-0130）
10. ダルナビル及びコビシスタットの薬物動態に関する検討（社内資料TMC114IFD1001）
11. ダルナビル及びリトナビルの食事の影響及び薬物動態の検討（社内資料TMC114C143）
12. ダルナビルの蛋白結合率の検討（社内資料TMC114-NC215（FK4948））
13. コビシスタットの蛋白結合率の検討（社内資料GS-US-183-0133（60N-1103A））
14. コビシスタットの蛋白結合率の検討（社内資料GS-US-216-0124（60N-1103B））
15. ダルナビルの代謝の検討（社内資料TMC114-NC112（TNO41201））
16. コビシスタットの薬物動態に関する検討（社内資料216-2025）
17. コビシスタットの代謝の検討（社内資料AD-216-2038）
18. ダルナビルの薬物動態に及ぼすリトナビルの影響（社内資料TMC114-C114）
19. ダルナビルの排泄の検討（社内資料TMC114-C109）
20. コビシスタットの排泄の検討（社内資料GS-US-216-0111）
21. Sekar, V., et al.：Clin.Pharmacokinet., 49, 343, 2010
22. ダルナビルのin vitro酵素阻害に関する検討（社内資料TMC114-NC123）
23. ダルナビルのトランスポーターに関する検討（社内資料TMC114-NC137）
24. コビシスタットのin vitro酵素阻害に関する検討（社内資料AD-216-2028）
25. コビシスタットのin vitro酵素阻害に関する検討（社内資料AD-216-2029）
26. コビシスタットのトランスポーターに関する検討（社内資料AD-216-2099）
27. コビシスタットのトランスポーターに関する検討（社内資料AD-216-2100）
28. コビシスタットのトランスポーターに関する検討（社内資料AD-216-2094）
29. ダルナビル/リトナビルとロピナビル/リトナビルの未治療HIV-1感染患者に対する臨床成績（社内資料TMC114-C211）
30. Cahn, P., et al.：AIDS, 25, 929, 2011
31. Koh, Y., et al.：J. Biol. Chem., 282, 28709, 2007
32. ダルナビルの作用機序（社内資料TMC114-0009-VRR）
33. King, N. M., et al.：J. Virol., 78, 12012, 2004
34. ダルナビルの作用機序（社内資料TMC114-0003-VRR）
35. ダルナビルの作用機序（社内資料TMC114-0004-VRR）
36. ダルナビルの抗ウイルス作用（社内資料TMC114-0014-VRR）
37. ダルナビルの抗ウイルス作用（社内資料TMC114-0002-VRR）
38. ダルナビルの抗ウイルス作用（社内資料TMC114-0011-VRR）
39. ダルナビルの抗ウイルス作用（社内資料TMC114-0016-VRR）
40. ダルナビルの抗ウイルス作用（社内資料TMC114-0006-VRR）
41. ダルナビルの薬剤耐性（社内資料TMC114-0012-VRR）
42. ダルナビルの薬剤耐性（社内資料TMC114-0013-VRR）
43. ダルナビルの薬剤耐性（社内資料TMC114-0005-VRR）

<文献請求先>

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ヤンセンファーマ株式会社　ヤンセンコールセンター

【製造販売元】

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