アイセントレス錠600mgの添付文書

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アイセントレス錠600mgイラスト

商品名: アイセントレス錠600mg
一般名: ラルテグラビルカリウム錠
略称 : RAL
添付文書の読み方

ここで提供している添付文書情報は、2019年3月現在の各医薬品の添付文書を基に作成したものです。書式等については、実際の添付文書と異なるところがあります。添付文書情報は随時更新されます。ご使用の際は、必ず最新の添付文書をご覧下さい。

また、記載されている内容には、専門的な情報が含まれています。文書内の、
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記載されている情報をご覧になり、疑問などを持たれた場合は、医師・薬剤師にご相談ください。

HIV インテグラーゼ阻害剤

アイセントレス®錠600mg

ISENTRESS® Tablets 600mg
(ラルテグラビルカリウム錠)

2019年3月改訂(第2版)

日本標準商品分類番号
87625

劇薬
処方せん医薬品:注意-医師等の処方せんにより使用すること

貯法:室温保存

使用期間:24箇月

使用期限:外箱に表示

承認番号 23000AMX00474000
薬価収載 2018年5月
販売開始 2018年6月
国際誕生 2007年9月

【禁忌(次の患者には投与しないこと)】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

【組成・性状】

販売名 アイセントレス®錠600mg
剤形・色調 長円形・フィルムコーティング錠・うすい黄色
有効成分の名称 ラルテグラビルカリウム
含量:ラルテグラビルとして 600mg
添加物 ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、酸化チタン、トリアセチン、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、カルナウバロウ
外形 表面 242の刻印
長径:19.1mm
短径:9.7mm
裏面 楕円形
側面 側面イラスト
厚さ:6.1mm
識別コード 242

【効能・効果】

HIV感染症

効能・効果に関連する使用上の注意

  1. 本剤は抗HIV治療経験がないHIV感染患者、あるいはラルテグラビル400mg 1日2回と他の抗HIV薬でウイルス学的抑制が得られているHIV感染患者に使用すること。
  2. 本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び薬剤耐性検査結果を参考にすること。

【用法・用量】

通常、成人にはラルテグラビルとして1,200mg(本剤を2錠)を1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

【使用上の注意】

1.重要な基本的注意

  1. 本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
    1. 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
    2. 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である
    3. 本剤が性的接触又は血液汚染等による他者への感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていない。
    4. 本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
  2. ラルテグラビルを含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染(マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの)等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患(甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等)が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

2.相互作用

ラルテグラビルは、主にUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1によるグルクロン酸抱合によって代謝される。〔【薬物動態】の項参照〕

併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
リファンピシン
カルバマゼピン
フェノバルビタール
フェニトイン
これらの薬剤との併用により本剤の血漿中濃度が低下すると予測され、本剤の有効性が減弱するおそれがある。 これらの薬剤のUGT1A1誘導作用により本剤の代謝が促進すると予測される。〔【薬物動態】の項参照〕
薬剤名等
マグネシウム/アルミニウム含有制酸剤

炭酸カルシウム含有制酸剤
本剤投与後12時間以内に水酸化マグネシウム/水酸化アルミニウム含有制酸剤又は炭酸カルシウム含有制酸剤を併用した場合、本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがある。 これらの薬剤とのキレート形成による本剤の吸収抑制等がおこるおそれがある。〔【薬物動態】の項参照〕

3.副作用

600mg錠を使用した臨床試験(海外臨床試験)

治療経験がないHIV感染患者を対象とした二重盲検試験(ONCEMRK)において、エムトリシタビン(FTC)及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF)の併用下で、ラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群(531例)とラルテグラビル400mg 1日2回投与群(266例)を比較した。ラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与群で2%以上に認められた主な副作用は、悪心(7.5%)、腹痛(3.0%)、頭痛(3.0%)、下痢(2.4%)、嘔吐(2.3%)、浮動性めまい(2.3%)であった。本試験において、いずれの投与群でも患者の2%以上に報告された中等度又は重度の副作用はなかった。

重大な副作用

  1. 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明)
    皮膚粘膜眼症候群があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
  2. 薬剤性過敏症症候群1)(頻度不明)
    初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
  3. 過敏症(頻度不明)
    過敏症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
  4. 横紋筋融解症、ミオパチー(いずれも頻度不明)
    筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止すること。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、筋力低下、筋痛や著明なCK(CPK)の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
  5. 腎不全(0.2%)
    腎不全があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
  6. 肝炎(頻度不明)
    重篤な肝炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
  7. 胃炎(頻度不明)
    重篤な胃炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
  8. 陰部ヘルペス(頻度不明)
    重篤な陰部ヘルペスがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。

その他の副作用

次のような症状又は異常があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。

種類/頻度 2%以上 2%未満 頻度不明注)
血液及びリンパ系障害   貧血 血小板減少症、好中球減少症、リンパ節痛、リンパ節症
心臓障害   動悸 心室性期外収縮、洞性徐脈
耳及び迷路障害     回転性めまい、耳鳴
胃腸障害 下痢、悪心、嘔吐、腹痛 腹部膨満、腹部不快感、消化不良、鼓腸、胃食道逆流性疾患、口内乾燥 便秘、舌炎、おくび、びらん性十二指腸炎、腹部圧痛、唾液欠乏、歯肉炎
肝胆道系障害     脂肪肝
全身障害及び投与局所様態   疲労、無力症、発熱、熱感 悪寒、顔面浮腫、末梢性浮腫、顎下腫瘤、疼痛
感染症及び寄生虫症     単純ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、毛包炎、リンパ節膿瘍、鼻咽頭炎、上気道感染
代謝及び栄養障害   食欲減退、食欲亢進 糖尿病、過食、多飲症、体脂肪の再分布/蓄積(脂肪組織萎縮症、脂肪肥大症、顔のやせ、中心性肥満、異脂肪血症)
筋骨格系及び結合組織障害   関節痛、筋痛 背部痛、筋骨格痛、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、頚部痛、多発性関節炎、側腹部痛、骨減少症、四肢痛
神経系障害 頭痛、浮動性めまい 錯感覚、傾眠、記憶障害 ニューロパシー、緊張性頭痛、振戦、認知障害、注意力障害、感覚鈍麻、睡眠の質低下、片頭痛、小脳性運動失調
精神障害   不眠症、異常な夢、不安、睡眠障害 うつ病、パニック発作、錯乱状態、気分変化、自殺企図
腎及び尿路障害     腎炎、間質性腎炎、腎結石症、頻尿、腎嚢胞
生殖系及び乳房障害   勃起不全 女性化乳房
皮膚及び皮下組織障害   発疹、多汗症、ざ瘡、脱毛症、そう痒症 紅斑、寝汗、乾皮症、痒疹、蕁麻疹
臨床検査   AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、CK(CPK)上昇 総ビリルビン上昇
その他     視覚障害、鼻出血、体重減少、体重増加

注)自発報告又は400mg錠の臨床試験でのみ認められた副作用については頻度不明とした。

4.高齢者への投与

高齢者における安全性及び有効性は確立していない。一般に高齢者では、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多いので、注意して投与すること。

5.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

  1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊婦に対する安全性は確立していない。ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められている2)。また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている。〕
  2. 本剤投与中は授乳を中止させること。〔動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている3)。ラルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。乳汁を介してHIV母児感染の可能性がある。〕

6.小児等への投与

小児等における安全性及び有効性は確立していない。

7.過量投与

過量投与によるデータは限られている。ラルテグラビル1,800mg(600mg錠×3)1日1回の28日反復投与及びラルテグラビル800mg 1日2回の10日反復投与の高用量について、成人において検討したが、毒性は認められなかった。また、2,400mg の偶発的投与が成人に認められたが、毒性は認められなかった4)。過量投与の場合には、標準的な支持処置(消化管からの未吸収物質の除去、心電図測定を含む臨床的モニタリング、必要に応じた支持療法など)を実施するのが適切である。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明である。

8.その他の注意

1群あたり雌雄各50匹のラットに、それぞれラルテグラビル50(雌雄)、150(雄)、300(雌雄)又は600(雌)mg/kg/日を投与した長期(2年間)がん原性試験を実施したところ、300及び600mg/kg/日投与群で鼻/鼻咽頭の腫瘍(扁平上皮癌)が認められたが、これらの腫瘍は種特異的であると考えられる。なお、マウスがん原性試験においては、ラルテグラビルの発がん性は認められなかった。

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【薬物動態】

〈外国人における成績〉

1. 吸収

(1)単回投与5)
健康成人にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を空腹時単回投与したところ、AUC0-∞(平均値)は50.1μM・hr、Cmax(平均値)は15.7μM、C24hr(平均値)は41.6nM、Tmax(中央値)は1.50時間、終末相での見かけの消失半減期(平均値)は8.95時間であった。
(2)反復投与
HIV感染患者にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を1日1回反復投与したところ、定常状態でのAUC0-24hr(平均値)は53.7μM・hr、C24hr(平均値)は75.6nM、Tmax(中央値)は1.50時間であった6)。健康成人にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を1日1回反復投与したところ、投与開始から2日で概して定常状態に到達し、蓄積は認められない、又はほとんどみられなかった7)
(3)食事の影響
本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。HIV感染患者を対象とした主要な試験では、ラルテグラビルを食事と関係なく投与した。健康成人にラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)を単回投与した際、低脂肪食の摂取によりAUC0-last(濃度測定が可能であった最終時点までのAUC)は42%、Cmaxは52%、C24hrは16%低下した。また、高脂肪食の摂取によりAUC0-lastは1.9%増加し、Cmaxは28%、C24hrは12%低下した7)

2. 分布

ラルテグラビルのヒト血漿蛋白との結合率は、2〜10μMの濃度範囲で約83%であった。ラルテグラビルは、ラットにおいて胎盤を通過したが、脳内移行性は低かった。HIV-1感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回投与した2つの試験で、ラルテグラビルは脳脊髄液中に検出された。各試験でのラルテグラビルの脳脊髄液中濃度(中央値)はそれぞれ血漿中濃度の5.8%(範囲:1%〜53.5%)(18例)及び3%(範囲:1%〜61%)(16例)に相当した8)、9)。これらは血漿中遊離体濃度の1/3〜1/6倍の濃度であった。

3. 代謝10)

ヒトにおけるラルテグラビルの主要な消失機序はUGT1A1を介するグルクロン酸抱合である。

4. 排泄

ラルテグラビルの見かけの消失半減期は終末相では約9時間、α相では約1時間であった。健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、投与量の約32%及び51%がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された10)

5. 腎機能障害者11)

薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する重度腎機能障害者のAUCの幾何平均比(90%信頼区間)は、それぞれ0.85(0.49, 1.49)及び1.01(0.66, 1.56)であった。腎機能障害に対し、用量調節の必要はない。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明である。

6. 肝機能障害者12)

薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する中等度肝機能障害者のAUCの幾何平均比(90%信頼区間)は、それぞれ0.86(0.41, 1.77)及び1.00(0.62, 1.61)であった。軽度から中等度の肝機能障害者で、用量調節の必要はない。ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす重度肝機能障害の影響は検討されていない。

7. 小児等

18歳未満のHIV感染患者において、ラルテグラビル600mg錠を投与した臨床試験は実施されておらず、600mg錠投与時の薬物動態データは得られていない。

その他の要因

UGT1A1遺伝多型

28/28遺伝子型を持つ被験者30例と野生型の遺伝子型を持つ被験者27例との比較において、AUCの幾何平均比(90%信頼区間)は1.41(0.96, 2.09)であった13)

9. 薬物相互作用

In vitro試験

  1. (1)In vitroにおいて、ラルテグラビルは、UGT1A1の基質であるが、チトクロームP450(CYP)の基質ではないことが示された。ラルテグラビルはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3Aを阻害せず(IC50>100μM)、CYP3A4を誘導しなかった14)
  2. ラルテグラビルはUGT1A1、UGT2B7を阻害せず(IC50>50μM)、P-糖蛋白による輸送も阻害しなかった14)

(2)薬物相互作用臨床試験

  1. 他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響
    薬物相互作用の詳細を、表1に記載する。
  2. ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響
    薬物相互作用の詳細を、表2に記載する。
表1 他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響
併用薬 併用薬の投与量 ラルテグラビルの投与量 併用時/非併用時
(90%信頼区間);影響なし=1.00
例数 Cmax AUC Cmin
エチニルエストラジオール/ノルエルゲストロミン15) 0.035mg/0.215mg
1日1回
400mg
1日2回
19 エチニルエストラジオール
1.06
(0.98,1.14)
0.98
(0.93,1.04)

(−,−)
19 ノルエルゲストロミン
1.29
(1.23,1.37)
1.14
(1.08,1.21)

(−,−)
メサドン16) 40又は60mg
1日1回
400mg
1日2回
9 1.00
(0.94,1.07)
1.00
(0.93,1.09)

(−,−)
TDF17) 300mg
1日1回
400mg
1日2回
9 0.77
(0.69,0.85)
0.90
(0.82,0.99)
0.87§
(0.74,1.02)
ミダゾラム18) 2mg
単回投与
400mg
1日2回
10 1.03
(0.87,1.22)
0.92
(0.82,1.03)

(−,−)
ラミブジン19) 300mg
1日1回
100〜600mg
1日2回
22 1.20††
(0.98,1.47)
1.40††
(0.95,2.07)
1.11††,§
(0.27,4.61)
エトラビリン20) 200mg
1日2回
400mg
1日2回
19 1.04
(0.97,1.12)
1.10
(1.03,1.16)
1.17
(1.10,1.26)

−:該当データなし
AUC:併用薬が単回投与の場合はAUC0-∞、反復投与の場合はAUC0-τ(併用薬を1日1回投与した場合はτ=24hr、1日2回投与した場合はτ=12hr)、Cmin:1日1回反復投与の場合はC24hr、1日2回反復投与の場合はC12hr
† メサドンの用量を40mgに調整して算出した。
†† ラルテグラビル群/エファビレンツ群;ラミブジンはテノホビル(300mg1日1回投与)+ラルテグラビル(100、200、400及び600mg1日2回投与)[ラルテグラビル群]又はテノホビル(300mg1日1回投与)+エファビレンツ(600mg1日1回投与)[エファビレンツ群]と併用した。
§ C24hr
# C12hr

表2 ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響
併用薬 併用薬の投与量 ラルテグラビルの投与量 併用時/非併用時
(90%信頼区間);影響なし=1.00
例数 Cmax AUC Cmin
水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム6) 1600mg/1600mg
12h後単回投与
1200mg
1日1回
19 0.86
(0.65,1.15)
0.86
(0.73,1.03)
0.42
(0.34,0.52)
炭酸カルシウム6) 3000mg
単回投与
1200mg
1日1回
19 0.26
(0.21,0.32)
0.28
(0.24,0.32)
0.52
(0.45,0.61)
3000mg
12h後単回投与
1200mg
1日1回
19 0.98
(0.81,1.17)
0.90
(0.80,1.03)
0.43
(0.36,0.51)
アタザナビル21) 400mg
1日1回
1200mg
単回投与
14 1.16
(1.01,1.33)
1.67
(1.34,2.10)
1.26
(1.08,1.46)
アタザナビル
リトナビル22)
300mg
1日1回
100mg
1日1回
400mg
1日2回
10 1.24
(0.87,1.77)
1.41
(1.12,1.78)
1.77
(1.39,2.25)
エファビレンツ5) 600mg
1日1回
1200mg
単回投与
21 0.91
(0.70,1.17)
0.86
(0.73,1.01)
0.94
(0.76,1.17)
オメプラゾール23) 20mg
1日1回
400mg
単回投与
14 4.15
(2.82,6.10)
3.12
(2.13,4.56)
1.46
(1.10,1.93)
リファンピシン24) 600mg
1日1回
400mg
単回投与
9 0.62
(0.37,1.04)
0.60
(0.39,0.91)
0.39
(0.30,0.51)
600mg
1日1回
800mg
1日2回
14 1.62§
(1.12,2.33)
1.27§
(0.94,1.71)
0.47§
(0.36,0.61)
リトナビル25) 100mg
1日2回
400mg
単回投与
10 0.76
(0.55,1.04)
0.84
(0.70,1.01)
0.99
(0.70,1.40)
TDF17) 300mg
1日1回
400mg
1日2回
9 1.64
(1.16,2.32)
1.49
(1.15,1.94)
1.03
(0.73,1.45)
tipranavir
リトナビル26)
500mg
1日2回
200mg
1日2回
400mg
1日2回
15 0.82
(0.46,1.46)
0.76
(0.49,1.19)
0.45††
(0.31,0.66)

† 10例
†† 14例
§ 400mg1日2回投与時と比較
# ラルテグラビル投与後12時間に併用薬を投与

(注)本剤の承認された用法・用量は1,200mg(600mg錠×2)を1日1回である。

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【臨床成績】

〈外国人における成績〉

抗HIV治療経験がない患者を対象にした第III相臨床試験(ONCEMRK27))

HIV RNA量≧1,000copies/mLの抗HIV治療経験がない患者797例を対象とし、ラルテグラビル1,200mg(600mg錠×2)1日1回投与+FTC+TDFの安全性及び有効性を検討するために、ラルテグラビル400mg 1日2回投与+FTC+TDFを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。結果の概要を表3に示す。

表3 ONCEMRK試験の結果
  48週時 96週時
ラルテグラビル
1,200mg
1日1回
ラルテグラビル
400mg
1日2回
群間差(95%信頼区間) ラルテグラビル
1,200mg
1日1回
ラルテグラビル
400mg
1日2回
群間差(95%信頼区間)
HIV RNA量<40copies/mLの患者の割合†† 88.9%(472/531例) 88.3%(235/266例) 0.5(−4.2,5.2)% 81.5%(433/531例) 80.1%(213/266例) 1.4(−4.4,7.3)%
ウイルス学的失敗例§ 7.0%(37/531例) 6.8%(18/266例) 9.6%(51/531例) 9.8%(26/266例)

†スクリーニング時のHIV RNA量(HIV RNA量≦100,000copies/mL又はHIV RNA量>100,000copies/mL)を層としたMantel-Haenszel法により算出。

††FDAのsnapshot法(未完了例=失敗例)

§ウイルス学的失敗は、ノンレスポンダー:24週までに一度もHIV RNA量40copies/mL未満を達成しなかった患者、又は再上昇:最初にHIV RNA量40copies/mL未満を達成した後、1週間以上間隔を空けて2回連続してHIV RNA量40copies/mL以上となった患者と定義する。

#有効率の投与群間差の95%信頼区間の下限が−10%を上回る場合には、ラルテグラビル400mg1日2回投与に対するラルテグラビル1,200mg1日1回投与の非劣性が示されたと結論付けられる。

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【薬効薬理】

1.作用機序

HIVインテグラーゼは、HIV遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、ラルテグラビルは、HIVインテグラーゼの触媒活性を阻害する。HIVインテグラーゼの阻害により、HIV感染初期において、HIVゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入又は組込みが阻害される。組み込まれなかったHIVゲノムは、感染性ウイルス粒子を新たに産生することができないため、ウイルスの感染拡大が阻止される。なお、ラルテグラビルは、DNAポリメラーゼαβ、γを含むヒトホスホリルトランスフェラーゼに対し、顕著な阻害作用を示さなかった。

2.抗ウイルス作用(in vitro

ヒトTリンパ球系細胞に、その細胞に適応したHIV-1変異株H9IIIBを感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルの95%阻害濃度(IC95)は31±20nMであった(無処置感染細胞との比較)。また、マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞に、5種のサブタイプB以外からの分離株や逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤耐性分離株を含む様々なHIV-1初代臨床分離株を感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルのIC95値は、6〜50nMであった。また、singlecycle infection assay において、ラルテグラビルは5種のサブタイプB以外及び5種の組換え型など23種のHIV分離株の感染を5〜12nMのIC50値で阻害した。さらに、ラルテグラビルは、CEMx174細胞においてHIV-2分離株の複製を阻害した(IC95=6nM)。HIV-1変異株H9IIIBを感染させたヒトTリンパ球系細胞に対して、ラルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤(ジドブジン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、ジダノシン又はラミブジン)、非核酸系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン)、プロテアーゼ阻害剤(インジナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル又はアタザナビル)又は融合阻害剤(enfuvirtide)とを併用したところ、相加的若しくは相乗的な抗HIV活性が認められた。

3.薬剤耐性

In vitro試験又はラルテグラビル投与患者でみられた、ラルテグラビル耐性を示すHIV-1インテグラーゼの変異は、概して、143番目のチロシン(Y)のシステイン(C)、ヒスチジン(H)又はアルギニン(R)への置換、148番目のグルタミン(Q)のヒスチジン(H)、リシン(K)又はアルギニン(R)への置換、あるいは155番目のアスパラギン(N)のヒスチジン(H)への置換に、さらに1つ以上の変異(L74I/M、E92Q、E138A/K、G140A/S又はV151I等)が加わるものであった。

単一の一次変異(Q148H/K/R、あるいはN155H)を含む組換えウイルスでは、in vitroにおいて、ラルテグラビル感受性の低下及び複製能力の低下がみられた。また二次的な変異では、ラルテグラビル感受性のさらなる低下と、複製能力の代償的ウイルス変異がときにみられた。

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【有効成分に関する理化学的知見】

一般名
ラルテグラビルカリウム(raltegravir potassium)
化学名
Monopotassium 4-[(4-fluorobenzyl)carbamoyl]-1-methyl-2-(1-methyl-1-{[(5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino}ethyl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-5-olate
分子式
C20H20FKN6O5
分子量
482.51
性状
白色~帯灰白色の粉末。水にやや溶けやすく、メタノールに溶けにくく、エタノール又はアセトニトリルに極めて溶けにくく、2-プロパノールにほとんど溶けない。
構造式
構造式

【承認条件】

  1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
  2. 本剤の使用に当たっては、患者に対して本剤に関して更なる有効性・安全性のデータを引き続き収集中であること等を十分に説明し、インフォームドコンセントを得るよう、医師に要請すること。
  3. 海外において現在実施中又は計画中の臨床試験については、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
  4. 日本人を対象とした薬物動態試験を実施し、その進捗状況を定期的に報告するとともに、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
  5. 再審査期間が終了するまでの間、原則として国内の全投与症例を対象とした製造販売後調査を実施し、本剤の使用実態に関する情報(患者背景、有効性・安全性(他剤併用時の有効性・安全性を含む)及び薬物相互作用のデータ等)を収集して定期的に報告するとともに、調査の結果を再審査申請時に提出すること。

【包装】

アイセントレス<®錠600mg:瓶60錠

【主要文献】

  1. 厚生労働省:重篤副作用疾患別対応マニュアル 薬剤性過敏症症候群
  2. 社内資料:胎盤通過に関する検討
  3. 社内資料:乳汁移行に関する検討
  4. 社内資料:ラルテグラビルの臨床用量を超える用量での検討
  5. Krishna,R.et al., Biopharm Drug Dispos., 37 (9), 542-549, (2016)
  6. Krishna,R.et al., J Pharm Pharmacol., 68 (11), 1359-1365, (2016)
  7. Krishna,R.et al., Clin Pharmacol Drug Dev., 7 (2), 196-206, (2018)
  8. Croteau,D.et al., Antimicrob Agents Chemother., 54 (12), 5156-5160, (2010)
  9. Yilmaz,A.et al., PLoS One., 4 (9), e6877, (2009)
  10. Kassahun,K.et al., Drug Metab Dispos., 35 (9), 1657-1663, (2007)
  11. 社内資料:腎機能障害による薬物動態への影響に関する検討
  12. 社内資料:肝機能障害による薬物動態への影響に関する検討
  13. Wenning,LA.et al., Clin Pharmacol Ther., 85 (6), 623-627, (2009)
  14. 社内資料:代謝酵素及びトランスポーターに対する阻害及び誘導作用に関する検討
  15. Anderson,MS.et al., Br J Clin Pharmacol., 71 (4), 616-620, (2011)
  16. Anderson,MS.et al., J Clin Pharmacol., 50 (12), 1461-1466, (2010)
  17. Wenning,LA.et al., Antimicrob Agents Chemother., 52 (9), 3253-3258, (2008)
  18. Iwamoto,M.et al., J Clin Pharmacol., 48 (2), 209-214, (2008)
  19. Markowitz,M.et al., J Acquir Immune Defic Syndr., 46 (2), 125-133, (2007)
  20. Anderson,MS.et al., Antimicrob Agents Chemother., 52 (12), 4228-4232, (2008)
  21. Krishna,R.et al., Biopharm Drug Dispos., 37 (9), 533-541, (2016)
  22. Iwamoto,M.et al., Clin Infect Dis., 47 (1), 137-140, (2008)
  23. Iwamoto,M.et al., Clin Infect Dis., 48 (4), 489-492, (2009)
  24. Wenning,LA.et al., Antimicrob Agents Chemother., 53 (7), 2852-2856, (2009)
  25. Iwamoto,M.et al., Antimicrob Agents Chemother., 52 (12), 4338-4343, (2008)
  26. Hanley,WD.et al., Antimicrob Agents Chemother., 53 (7), 2752-2755, (2009)
  27. 社内資料:海外臨床試験(ONCEMRK)

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