厚生労働行政推進調査事業費補助金(エイズ対策政策研究事業)
HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班

エジュラント錠25mgの添付文書

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エジュラント錠のイラスト

商品名: エジュラント錠25mg
一般名: リルピビリン塩酸塩(非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI))
略称 : RPV
添付文書の読み方

ここで提供している添付文書情報は、2012年5月現在の各医薬品の添付文書を基に作成したものです。書式等については、実際の添付文書と異なるところがあります。添付文書情報は随時更新されます。ご使用の際は、必ず最新の添付文書をご覧下さい。

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抗ウイルス化学療法剤[非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)]

エジュラント錠25mg

EDURANT Tablets
リルピビリン塩酸塩錠

2013年1月作成(第2版)

日本標準商品分類番号
87625

貯法:遮光、室温保存

使用期限:包装に表示

劇薬
処方せん医薬品

*注意-医師等の処方せんにより使用すること

承認番号 22400AMX00687000
薬価収載 2012年5月
販売開始 2012年6月
国際誕生 2011年5月

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禁忌(次の患者には投与しないこと)】

  1. リファブチン、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、デキサメタゾン(全身投与)、セイヨウオトギリソウ(St. John’sWort、セント・ジョーンズ・ワート)含有食品、プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール)を投与中の患者[「相互作用」の項参照]
  2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

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【組成・性状】

販売名 エジュラント錠25mg
成分・含量
(1錠中)
リルピビリン塩酸塩27.5mg(リルピビリンとして25mg)含有
添加物 乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ポリソルベート20、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール4000、ヒプロメロース、トリアセチン、酸化チタン
色・剤形 白色~オフホワイトのフィルムコーティング錠
外形 表面 裏面 側面
表面のイラスト 裏面のイラスト 側面のイラスト
大きさ 直径(mm) 厚さ(mm) 重量(g)
6.4 3.4 0.1
識別記号 TMC 25

効能・効果

HIV-1感染症

効能・効果に関連する使用上の注意

  1. 治療経験のないHIV感染患者に使用すること。
  2. 本剤による治療にあたっては、可能な場合には薬剤耐性検査(遺伝子型解析あるいは表現型解析)を参考にすること。
  3. 小児HIV感染症に対しては、本剤投与による有効性、安全性が確立していない。

用法・用量

通常、成人にはリルピビリンとして1回25mgを1日1回食事中又は食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

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【使用上の注意】

1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

  1. 不整脈を起こしやすい患者(低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性QT延長症候群等)又はQT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者[本剤75mg及び300mg投与時にQT延長が認められており、これらの患者ではQT延長により不整脈が発現するおそれがある[「相互作用」、「薬物動態」の項参照)。]
  2. 高齢者[「高齢者への投与」の項参照]

2.重要な基本的注意

  1. 本剤の使用に際しては、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
    1. 本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
    2. 本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
    3. 本剤による治療が、性的接触又は血液汚染等による他者へのHIV感染の危険を減少させることは明らかではないこと。
    4. 本剤を処方どおりに毎日服用すること。また、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。
    5. 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること(「相互作用」の項参照)。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。
  2. 外国臨床第Ⅲ相試験の併合解析において、ベースラインHIV RNA量が多い被験者(>100,000copies/mL)では、ベースラインHIV RNA量が少ない被験者(≦100,000copies/mL)と比べて本剤のウイルス学的失敗例の割合が高いことが示されている(「臨床成績」の項参照)。また、本剤によるウイルス学的失敗例のうちベースラインHIV RNA量が>100,000copies/mLの被験者では、NNRTI耐性を示す割合が高い。本剤によるウイルス学的失敗例では、エファビレンツによるウイルス学的失敗例よりも、ラミブジン/エムトリシタビンへの耐性が発現しやすい。本剤による治療開始時には、これらの情報について考慮すること。
  3. B型及び/又はC型肝炎ウイルス重複感染患者では、肝臓関連有害事象(臨床検査値異常を含む)の発現頻度が非重複感染患者より高かったことから[重複感染患者33.3%(18/54例)、非重複感染患者4.9%(31/632例)]、これらの患者に投与する場合には、定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
  4. 抗HIV薬の使用により、体脂肪の再分布/蓄積があらわれることがあるので、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
  5. 本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染(マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの)等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患(甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等)が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

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3.相互作用

本剤は主に薬物代謝酵素CYP3Aにより代謝される。

1)併用禁忌(併用しないこと)
薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
リファブチン1)
ミコブティン
リファンピシン2)
アプテシン、リファジン等
本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある(「薬物動態」の項参照)。 これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、本剤の代謝が促進される。
カルバマゼピン
テグレトール
フェノバルビタール
フェノバール等
フェニトイン
アレビアチン等
本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。
デキサメタゾン全身投与(単回投与を除く)
デカドロン等
セイヨウオトギリソウ(St. John’sWort、セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
プロトンポンプ阻害剤
オメプラゾール3)
オメプラール、オメプラゾン
ランソプラゾール
タケプロン
ラベプラゾール
パリエット
エソメプラゾール
ネキシウム
本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある(「薬物動態」の項参照)。 胃内のpH上昇により、本剤の吸収が低下する。
2)併用注意(併用に注意すること)
薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
H2遮断剤
ファモチジン4)
シメチジン
ニザチジン
ラニチジン
本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。これらの薬剤は、本剤投与の12時間以上前又は4時間以上後に投与すること(「薬物動態」の項参照)。 胃内のpH上昇により、本剤の吸収が低下する。
制酸剤
乾燥水酸化アルミニウムゲル
沈降炭酸カルシウム等
本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。これらの薬剤は、本剤投与の2時間以上前又は4時間以上後に投与すること。
クラリスロマイシン
エリスロマイシン
本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。代替としてアジスロマイシン等を考慮すること。 これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。
メサドン5)
メサドンの血中濃度が低下することがある(「薬物動態」の項参照)。
機序不明
QT延長、心室性頻拍(Torsades de Pointesを含む)が発現するおそれがある。 本剤75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている(「薬物動態」の項参照)。
QT延長を起こすことが知られている薬剤
アミオダロン
ソタロール等
QT延長、心室性頻拍(Torsades de Pointesを含む)が発現するおそれがある。 本剤75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている(「薬物動態」の項参照)。

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〈抗HIV薬との相互作用〉
①非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)

NNRTIを2剤併用したときの有用性が示されていない。他のNNRTIとの併用は避けることが望ましい。

②ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI/NtRTI)
薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
ジダノシン6) 本剤(食直後投与)とジダノシン400mg 1日1回(空腹時投与)を併用したとき、本剤及びジダノシンの薬物動態に影響はみられなかった。本剤とジダノシンを併用するときは用量を調節する必要はないが、ジダノシンは空腹時に服用することが望ましいため、本剤服用(食事中又は食直後)の1時間前又は2時間後にジダノシンを投与するなど本剤と同時に投与しないこと。  
テノホビル7) テノホビル(フマル酸テノホビルジソプロキシル300mg 1日1回)を併用したとき、テノホビルのCmax及びAUCがそれぞれ19%及び23%増加した。本剤とテノホビルを併用するとき、用量を調節する必要はない。 機序不明
アバカビル
エムトリシタビン
ラミブジン
サニルブジン
ジドブジン
これらの薬剤と相互作用を示さないと推察される。 これらの薬剤は主に腎排泄型であり、本剤と排泄経路が異なる。
③プロテアーゼ阻害剤(PI)
薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
ダルナビル/リトナビル8) ダルナビル/リトナビル800/100mgを1日1回併用したとき、本剤のCmax及びAUCがそれぞれ79%及び130%増加した。ダルナビル/リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない。 ダルナビル/リトナビルのCYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。
ロピナビル/リトナビル9) ロピナビル/リトナビル400/100mgを1日2回併用したとき、本剤のCmax及びAUCがそれぞれ29%及び52%増加した。ロピナビル/リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない。 ロピナビル/リトナビルのCYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。
他のPI PIとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、本剤は、PIの血中濃度に影響を与えないと推察される。 PIのCYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。

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4.副作用

外国臨床第Ⅲ相試験の併合解析(96週時)において、本剤が投与された686例の安全性評価を行った。本剤の副作用(臨床検査値異常を含む)は55.7%(382/686例)に認められた。主な副作用は、頭痛106例(15.5%)、悪心100例(14.6%)、不眠症72例(10.5%)、浮動性めまい70例(10.2%)、異常な夢61例(8.9%)等であった。

その他の副作用

次のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

  5%以上 5%未満
免疫系障害   免疫再構築症候群
代謝および栄養障害   食欲減退
精神障害 不眠症、異常な夢、うつ病 睡眠障害、抑うつ気分
神経系障害 頭痛、浮動性めまい 傾眠
胃腸障害 悪心、腹痛、嘔吐 腹部不快感、口内乾燥
皮膚および皮下組織障害 発疹  
一般・全身障害および投与部位の状態 疲労  
臨床検査 低リン酸血症、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、白血球数減少、AST(GOT)増加、ALT(GPT)増加、高ビリルビン血症、総コレステロール増加、低血糖、高血糖、LDLコレステロール増加、膵型アミラーゼ増加、リパーゼ増加 Al-P増加、ヘモグロビン減少、トリグリセリド増加

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5.高齢者への投与

本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

  1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊婦への投与に関する安全性は確立していない。]
  2. 授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。[リルピビリンは、動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である。]

7.小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児における安全性は確立していない。

8.過量投与

徴候、症状:
過量投与に関するデータは限られている。本剤75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている(「薬物動態」の項参照)。
処置:
本剤に対する特別な解毒剤はない。過量投与した場合には、バイタルサイン及び臨床症状の観察など一般的な支持療法を行う。必要に応じて胃洗浄、活性炭の投与を行う。なお、本剤は透析により除去されない。

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薬物動態

〈外国人における成績〉

1.吸収・血漿中濃度10)、11)

健康成人に本剤25mgを単回経口投与したとき、血漿中リルピビリン濃度は投与後4~5時間(中央値)に最高血漿中濃度[109ng/mL(平均値)]に達し、約45時間(平均値)の消失半減期で消失した。平均AUCは3403ng・hr/mLであった(図1)。

図1 健康成人に本剤25mgを単回経口投与したときの血漿中リルピビリン濃度-時間推移(平均値+標準偏差,n=34~35)

図1 健康成人に本剤25mgを単回経口投与したときの血漿中リルピビリン濃度-時間推移(平均値+標準偏差,n=34~35)

抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染患者に、本剤25mgを1日1回反復経口投与した第Ⅲ相試験の成績を用いた母集団薬物動態解析より得た血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ(推定値)を表1に示す。HIV-1感染患者における血漿中リルピビリンの曝露量は健康成人より低値であった。

表1 血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ推定値[第Ⅲ相試験(C209及びC215試験)の96週時併合解析]
薬物動態パラメータ N=679
AUC24
(ng・hr/mL)
平均値(標準偏差)
中央値[範囲]
2235(851)
2096[198~7307]
C0
(ng/mL)
平均値(標準偏差)
中央値[範囲]
78(35)
73[2~288]
食事の影響:
健康成人に本剤75mgを、空腹時に単回経口投与したときの血漿中リルピビリンのAUCは、食直後に単回経口投与したときと比較して約40%低かった。また、高蛋白質栄養飲料摂取後に本剤75mgを経口投与したときの血漿中リルピビリンのAUCは、食直後(標準食)に経口投与したときと比較して50%低かった。
2.血漿蛋白結合率12)

In vitro試験におけるリルピビリンの血漿蛋白結合率は約99.7%であり、主にアルブミンに結合した(平衡透析法)。

3.代謝13)

In vitro試験で、リルピビリンは主にCYP3Aにより代謝された。

4.排泄14)

健康成人に14C-リルピビリン(液剤)150mgを単回経口投与したとき、投与した総放射能の85%(平均値)が糞中、6.1%(平均値)が尿中から回収された。糞中及び尿中の未変化体の割合は、それぞれ投与量の25%(平均値)及び1%未満であった。

5.肝機能障害患者15)

軽度肝機能障害(Child-PughスコアA、8例)及び中等度肝機能障害(Child-PughスコアB、8例)患者に本剤25mgを1日1回反復経口投与したときの血漿中リルピビリンのAUC24は、健康成人と比較してそれぞれ47%及び5%高かった(表2)。軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害患者に本剤を投与するとき、用量を調節する必要はない。なお、重度肝機能障害患者(Child-PughスコアC)を対象とした試験は実施していない。

表2 健康成人及び肝機能障害患者に本剤25mgを反復経口投与したときの血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 健康成人 肝機能障害患者 最小二乗平均の比
[90%信頼区間]
軽度肝機能障害患者
n 8 8 -
Cmax ng/mL 144.3(35.70) 187.0(66.31) 1.268[0.9804~1.641]
tmax hr 5.0[3.0~12.0] 5.0[2.0~24.0] -
AUC24 ng・hr/mL 2152(538.1) 3206(1080) 1.467[1.144~1.881]
t1/2 hr 60.59(20.03) 80.82(33.17)a) -
中等度肝機能障害患者
n 8 8 -
Cmax ng/mL 146.8(30.21) 143.5(49.69) 0.9496[0.7514~1.200]
tmax hr 5.0[3.0~5.0] 20.0[2.0~24.0] -
AUC24 ng・hr/mL 2318(385.9) 2525(851.2) 1.052[0.8379~1.320]
t1/2 hr 56.01(21.31) 90.56(37.04)b) -

a):n=7, b):n=5

平均値(標準偏差),tmax:中央値[範囲]

6.B型肝炎ウイルス及び/又はC型肝炎ウイルス重複感染患者

母集団薬物動態解析の結果、B型肝炎ウイルス及び/又はC型肝炎ウイルスとHIV-1の重複感染患者の血漿中リルピビリンのAUC24及びC0に、臨床上問題となる影響はなかった。

7.腎機能障害患者12)、15)

腎機能障害患者を対象とした試験は実施していないが、リルピビリンの腎排泄は限定的であるため、腎機能障害によりリルピビリンの排泄にほとんど影響を及ぼさないと推察される。リルピビリンは血漿蛋白結合率が高いことから、血液透析や腹膜透析により除去される可能性は低い。

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8.薬物相互作用
1)抗HIV薬
<ジダノシン>6)
健康成人(13~21例)に本剤(150mg 1日1回)とジダノシン(400mg 1日1回)を併用投与したとき、リルピビリンの薬物動態に影響はみられなかった。ジダノシンのAUC24は12%増加したが、Cmaxに影響はみられなかった。
<テノホビル>7)
健康成人(15~16例)に本剤(150mg 1日1回)とテノホビルジソプロキシルフマル酸(300mg 1日1回)を併用投与したとき、リルピビリンの薬物動態に影響はみられなかった。テノホビルのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ24%、19%及び23%増加した。
<ダルナビル/リトナビル>8)
健康成人(14~15例)に本剤(150mg 1日1回)とダルナビル/リトナビル(800mg/100mg 1日1回)を併用投与したとき、リルピビリンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ178%、79%及び130%増加した。ダルナビルのCminが11%減少したがCmax及びAUC24に影響はみられなかった。
<ロピナビル/リトナビル>9)
健康成人(15例)に本剤(150mg 1日1回)とロピナビル/リトナビル(400/100mg 1日2回)を併用投与したとき、リルピビリンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ74%、29%及び52%増加した。ロピナビルのCminが11%減少したがCmax及びAUC12に影響はみられなかった。
2)抗HIV薬以外の薬剤
<リファブチン>1)
健康成人(14~17例)に本剤(150mg 1日1回)とリファブチン(300mg 1日1回)を併用投与したとき、リルピビリンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ49%、35%及び46%減少した。リファブチンの薬物動態に影響はみられなかった。
<リファンピシン>2)
健康成人(15~16例)に本剤(150mg 1日1回)とリファンピシン(600mg 1日1回)を併用投与したとき、リルピビリンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ89%、69%及び80%減少した。リファンピシンの薬物動態に影響はみられなかった。
<ファモチジン>4)
健康成人(22~24例)に本剤(150mg単回)とファモチジン(40mg単回)を以下のタイミングで投与したときのリルピビリンの薬物動態に及ぼす影響を検討した。

ファモチジンを本剤投与12時間前に投与したとき、リルピビリンのAUCは9%減少したがCmaxに影響はみられなかった。

ファモチジンを本剤投与2時間前に投与したとき、リルピビリンのCmax及びAUCはそれぞれ85%及び76%減少した。

ファモチジンを本剤投与4時間後に投与したとき、リルピビリンのCmax及びAUCはそれぞれ21%及び13%増加した。

<ケトコナゾール>16)
健康成人(14~15例)に本剤(150mg 1日1回)とケトコナゾール(400mg 1日1回)を併用投与したとき、リルピビリンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ76%、30%及び49%増加した。ケトコナゾールのCmin及びAUC24がそれぞれ66%及び24%減少したがCmaxに影響はみられなかった。
<オメプラゾール>3)
健康成人(15~16例)に本剤(150mg 1日1回)とオメプラゾール(20mg 1日1回)を併用投与したとき、オメプラゾールのCmax及びAUC24はいずれも14%減少した。リルピビリンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ33%、40%及び40%減少した。
<アセトアミノフェン>17)
健康成人(16例)に本剤(150mg 1日1回)とアセトアミノフェン(500mg単回)を併用投与したとき、リルピビリンのCminが26%増加したが、Cmax及びAUC24に影響はみられなかった。アセトアミノフェンの薬物動態に影響はみられなかった。
<エチニルエストラジオール/ノルエチステロン>17)
エチニルエストラジオール/ノルエチステロン(0.035mg/1mg 1日1回)を使用中の健康成人女性(14~17例)に本剤(25mg 1日1回)を併用投与したとき、エチニルエストラジオールのCmaxが17%増加したが、Cmin及びAUC24に影響はみられなかった。ノルエチステロンの薬物動態に影響はみられなかった。
<アトルバスタチン>19)
健康成人(16例)に本剤(150mg 1日1回)とアトルバスタチン(40mg 1日1回)を併用投与したとき、リルピビリンのCmaxは9%減少したが、Cmin及びAUC24に影響はみられなかった。アトルバスタチンのCminは15%減少し、Cmaxは35%上昇したがAUC24に影響はみられなかった。
<クロルゾキサゾン>20)
健康成人(16例)に本剤(150mg 1日1回)とクロルゾキサゾン(500mg単回)を併用投与したとき、リルピビリンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ18%、17%及び25%増加した。クロルゾキサゾンの薬物動態に影響はみられなかった。
<シルデナフィル>21)
健康成人(15~16例)に本剤(75mg 1日1回)とシルデナフィル(50mg単回)を併用投与したとき、リルピビリン及びシルデナフィルの薬物動態に影響はみられなかった。
<メサドン>5)
メタドン(60~100mg 1日1回)の維持療法を受けている患者(12~13例)に本剤(25mg 1日1回)を併用投与したとき、R(-)メタドンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ22%、14%及び16%減少し、S(+)メタドンのCmin、Cmax及びAUC24はそれぞれ21%、13%及び16%減少した。
9.QT間隔に対する影響22)、23)

健康成人60例を対象に本剤25mg(臨床用量)を1日1回反復経口投与し、本剤の定常状態時のQTcF間隔に及ぼす影響を検討した結果、QTcF間隔に対し臨床的に有意な影響は認められなかった(プラセボとの差の最大値:2.2ms)[プラセボ及び陽性対照(moxifloxacin 400mg 1日1回)を用いた無作為割付クロスオーバー試験]。

なお、健康成人におけるQT/QTc評価試験において、高用量のリルピビリン(75mg及び300mg)注)を1日1回反復経口投与したとき、QTcF間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の平均値(95%信頼区間の上限)はそれぞれ10.7(15.3)ms及び23.3(28.4)msであった。

注)本剤の承認された1日用量は25mgである。

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臨床成績

〈外国臨床試験〉

C209試験(ECHO試験)及びC215試験(THRIVE試験)24)

抗HIV薬の使用経験のないHIV-1感染患者1368例を対象とし、リルピビリン(RPV)25mg及び背景治療(BR)の1日1回投与と、エファビレンツ(EFV)600mg及びBRの1日1回投与の無作為割付け、二重盲検の実薬対照による臨床第Ⅲ相比較試験を2試験実施した。両試験はBRを除き同一のデザインであり、ECHO試験のBRはTDF/FTCとし、THRIVE試験ではABC/3TC、AZT/3TC、TDF/FTCから医師がBRを選択した。両試験の併合解析において両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、RPV+BR群686例の年齢中央値は36歳(範囲18-78)、男性が76%、人種は白人が61%、黒人又はアフリカ系アメリカ人24%、アジア人11%、その他が2%、規制により聴取不可が1%であった。ベースラインのHIV RNA量中央値は5.0log10copies/mL(範囲2-7)、CD4陽性リンパ球数の中央値は249cells/μL(範囲1-888)、BRはTDF/FTCが80.2%、AZT/3TCが14.7%、ABC/3TCが5.1%であった。48週及び96週時の臨床成績を表3及び4に示す。

表3 48週及び96週時の臨床成績の概要
例数(%) ECHO試験 THRIVE試験 ECHO試験及び
THRIVE試験の
併合解析
RPV+
BR群
N=346
EFV+
BR群
N=344
RPV+
BR群
N=340
EFV+
BR群
N=338
RPV+
BR群
N=686
EFV+
BR群
N=682
48週時
ウイルス学的効果注1)
HIV RNA量<50copies/mL
285
(82.4)
286
(83.1)
290
(85.3)
274
(81.1)
575
(83.8)
560
(82.1)
ウイルス学的失敗注2) 38
(11.0)
15
(4.4)
24
(7.1)
18
(5.3)
62
(9.0)
33
(4.8)
死亡 0 0 1
(0.3)
3
(0.9)
1
(0.1)
3
(0.4)
有害事象による投与中止 6
(1.7)
25
(7.3)
8
(2.4)
21
(6.2)
14
(2.0)
46
(6.7)
他の理由による投与中止 15
(4.3)
19
(5.5)
16
(4.7)
20
(5.9)
31
(4.5)
39
(5.7)
96週時
ウイルス学的効果注1)
HIV RNA量<50copies/mL
263
(76.0)
271
(78.8)
269
(79.1)
258
(76.3)
532
(77.6)
529
(77.6)
ウイルス学的失敗注2) 45
(13.0)
16
(4.7)
34
(10.0)
24
(7.1)
79
(11.5)
40
(5.9)
死亡 0 3
(0.9)
1
(0.3)
3
(0.9)
1
(0.1)
6
(0.9)
有害事象による投与中止 10
(2.9)
29
(8.4)
16
(4.7)
23
(6.8)
26
(3.8)
52
(7.6)
他の理由による投与中止 28
(8.1)
25
(7.3)
20
(5.9)
30
(8.9)
48
(7.0)
55
(8.1)

注1)ITT-TLOVR:HIV RNA量<50copies/mLが連続して認められ48週又は96週時まで持続

注2)ウイルス学的再燃例(2回連続でHIV-1 RNA量<50copies/mLが認められ、その後48週又は96週までに2回連続でHIV-1RNA量≧50copies/mLが認められた患者)又はウイルス学的非抑制例(48週又は96週までに2回連続したHIV-1 RNA量<50copies/mLが認められなかった患者)を含む。

表4 ベースラインHIV RNA量別、ベースラインCD4陽性リンパ球数別、BR別48週及び96週時のウイルス学的効果注1)(HIV RNA量<50copies/mL)及びウイルス学的失敗例注2)
  48週時 96週時
RPV+BR群
N=686
EFV+BR群
N=682
RPV+BR群
N=686
EFV+BR群
N=682
ベースラインHIV RNA量(copies/mL)別ウイルス学的効果
≦100,000 90.2%
(332/368例)
83.6%
(276/330例)
84.0%
(309/368例)
79.9%
(263/329例)
>100,000 77.4%
(246/318例)
81.0%
(285/352例)
70.1%
(223/318例)
75.4%
(266/353例)
ベースラインHIV RNA量(copies/mL)別ウイルス学的失敗
≦100,000 4.3%
(16/368例)
3.3%
(11/329例)
5.7%
(21/368例)
3.6%
(12/329例)
>100,000 15.4%
(49/318例)
6.8%
(24/352例)
18.2%
(58/318例)
7.9%
(28/353例)
ベースラインCD4陽性リンパ球数(cells/μL)別ウイルス学的効果
<50 58.8%
(20/34例)
80.6%
(29/36例)
55.9%
(19/34例)
69.4%
(25/36例)
≧50、<200 80.4%
(156/194例)
81.7%
(143/175例)
71.1%
(138/194例)
74.9%
(131/175例)
≧200、<350 86.9%
(272/313例)
82.4%
(253/307例)
80.5%
(252/313例)
79.5%
(244/307例)
≧350 90.3%
(130/144例)
82.9%
(136/164例)
85.4%
(123/144例)
78.7%
(129/164例)
BR別ウイルス学的効果
TDF/FTC 83.5%
(459/550例)
82.4%
(450/546例)
76.9%
(423/550例)
77.3%
(422/546例)
AZT/3TC 87.1%
(88/101例)
80.6%
(83/103例)
81.2%
(82/101例)
76.7%
(79/103例)
ABC/3TC 88.6%
(31/35例)
84.8%
(28/33例)
77.1%
(27/35例)
84.8%
(28/33例)

注1)TLOVRアルゴリズム

注2)ウイルス学的再燃例(2回連続でHIV-1 RNA量<50copies/mLが認められ、その後48週又は96週までに2回連続でHIV-1 RNA量≧50copies/mLが認められた患者)又はウイルス学的非抑制例(48週又は96週までに2回連続したHIV-1 RNA量<50copies/mLが認められなかった患者)を含む。

48週時のCD4陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はRPV+BR群で192cells/μL、EFV+BR群で176cells/μLであった[推定された投与群間差は17.9(95%信頼区間2.1~33.6)]。また、96週時のCD4陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はRPV+BR群で228cells/μL、EFV+BR群で219cells/μLであった[推定された投与群間差は11.3(95%信頼区間-6.8~29.4)]。

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C204試験25)

抗HIV薬の使用経験のないHIV-1感染患者368例を対象とし、3用量のRPV(25mg、75mg、150mg)及びBRの1日1回投与とEFV 600mg及びBRの1日1回投与の無作為割付け、実薬対照による臨床第Ⅱb相比較試験を実施した。96週時までを用量設定相(RPV投与群のみ盲検化)、96週以降を長期投与相(非盲検)とした。BRはAZT/3TC、TDF/FTCから医師がBRを選択した。96週までのウイルス学的効果(HIV RNA量<50copies/mL)を表5に、96週以降240週までのウイルス学的効果を表6に示す。96週時におけるウイルス学的効果が認められた被験者の割合はRPV 25mg+BR群(N=93)で76.3%、EFV+BR群(N=89)で70.8%であった。CD4陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はRPV 25mg+BR群で146cells/μL、EFV+BR群で160cells/μLであった。96週時においてウイルス学的効果が認められた被験者のうち、RPV+BR群では74%、EFV+BR群では81%が、240週時もウイルス学的効果を維持していた。

表5 96週まで(用量設定相)のウイルス学的効果注1)(HIV RNA量<50copies/mL)
  RPV 25mg+BR群
N=93
EFV+BR群
N=89
16週 64例(68.8%) 70例(78.7%)
32週 73例(78.5%) 76例(85.4%)
48週 74例(79.6%) 72例(80.9%)
64週 72例(77.4%) 69例(77.5%)
80週 71例(76.3%) 64例(71.9%)
96週 71例(76.3%) 63例(70.8%)

注1)TLOVRアルゴリズム

表6 96週以降240週まで(長期投与相)のウイルス学的効果注1)(HIV RNA量<50copies/mL)
  RPV+BR群注2)
N=279
EFV+BR群
N=89
96週 204例(73.1%) 63例(70.8%)
120週 187例(67.0%) 59例(66.3%)
144週 180例(64.5%) 55例(61.8%)
168週 173例(62.0%) 54例(60.7%)
192週 163例(58.4%) 54例(60.7%)
216週 156例(55.9%) 53例(59.6%)
240週 152例(54.5%) 51例(57.3%)

注1)TLOVRアルゴリズム

注2)RPV+BRを投与している被験者は96週からRPVの用量を75mgとした。更に144週前後の時点からRPVの用量を25mgに変更した。

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薬効薬理

1.作用機序26)、27)

リルピビリンはジアリルピリミジン骨格を有し、HIV-1に作用するNNRTIである。リルピビリンは、HIV-1逆転写酵素(RT)を非競合的に阻害し、ヒトDNAポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。

2.抗ウイルス作用26)

T細胞株に急性感染させた野生型(WT)HIV-1実験室株のIIIBに対するリルピビリンの50%有効濃度(EC50)の中央値は、0.73nmol/L(0.27ng/mL)であった。

リルピビリンはHIV-1臨床分離株のgroup Mに対して0.07~1.01nmol/L(0.03~0.37ng/mL)、group Oに対して2.88~8.45nmol/L(1.06~3.10ng/mL)のEC50値を示した。

リルピビリンは、NRTI/NtRTI(アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、サニルブジン及びテノホビル)、プロテアーゼ阻害剤(アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル及びtipranavir)、NNRTI(エファビレンツ、エトラビリン及びネビラピン)、融合阻害剤(enfuvirtide)及びCCR5阻害剤(マラビロク)との併用により相加作用を示した。NRTIであるラミブジン及びジドブジン、インテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルとは相加又は相乗作用を示した。

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3.薬剤耐性24)、25)、26)

異なる由来及びサブタイプのWT又はNNRTI耐性HIV-1株を用いたin vitro耐性獲得試験において、リルピビリン耐性株が出現した。この耐性株で最も高頻度で出現したアミノ酸変異はL100I、K101E、V108I、E138K、V179F、Y181C、H221Y、F227C及びM230Iであった。

リルピビリンの生物学的カットオフ値(BCO)は、WT HIV-1組換え型臨床分離株群を用いた感受性解析に基づき、FC値[表現型耐性の指標であるEC50値の比(各種分離株に対するEC50値/WTHIV-1株に対するEC50値)]を3.7と定義した。

第Ⅲ相試験の48週時併合解析において、本剤投与群のウイルス学的失敗例72例のうち62例にベースライン時からの耐性変異が認められた。NNRTI耐性を示すアミノ酸変異は主に、V90I、L100I、K101E、E138K、E138Q、V179I、Y181C、V189I、H221Y及びF227Cが認められた。48週時に認められた変異は96週時にも認められた。ベースライン時にみられたV90I及びV189Iは本試験で効果に影響を及ぼさなかった。リルピビリン投与期間にE138Kのアミノ酸変異が最も高い頻度で発現し、多くがM184Iのアミノ酸変異を伴っていた。

In vitro及びin vivoでの検討結果から、ベースライン時にK101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138R、E138Q、V179L、Y181C、Y181I、Y181V、H221Y、F227C、M230I及びM230Lのアミノ酸変異を有する株は、リルピビリンの抗ウイルス効果に影響を及ぼす可能性があると考えられた。

4.交差耐性24)、26)、28)

リルピビリンは、RTにK103N及びY181C等のNNRTI耐性関連アミノ酸変異を1個導入した67株のうち64株(96%)に抗ウイルス作用を示した。リルピビリンへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はK101P、Y181I及びY181Vであった。K103Nのアミノ酸変異は、単一でリルピビリンに対する感受性が低下しなかったが、K103N及びL100Iの二重変異では、リルピビリンに対する感受性が7倍低下した。

エファビレンツ及びネビラピンのどちらか一方若しくは両方に耐性を示す4786株のHIV-1組換え型臨床分離株のうち62%の株は、リルピビリンに対して感受性を維持(FC値≦BCO)していた。

第Ⅲ相試験の48週時併合解析において、RPV+BR群のウイルス学的失敗62例中31例が表現型耐性検査にて本剤に対する感受性が低下していた。これらのうち28例はエトラビリン、27例はエファビレンツ、14例はネビラピンへの耐性を示した。48週時に認められた交差耐性は96週時にも認められた。

第Ⅲ相試験の96週時併合解析において、本剤に耐性を示したRPV+BR群のウイルス学的失敗例の中では、ベースラインHIVRNA量が>100,000copies/mLの被験者よりもベースラインHIV RNA量が≦100,000copies/mLの被験者の方が、表現型交差耐性を示した被験者数は少なかった。本剤に耐性を示すウイルス学的失敗例において、ベースラインのHIV RNA量が≦100,000copies/mLの被験者5例のうち、3例はエファビレンツ、4例はエトラビリン、1例はネビラピンへの耐性を示した。ベースラインのHIV RNA量が>100,000copies/mLの被験者30例のうち、27例はエファビレンツ、28例はエトラビリン、15例はネビラピンへの耐性を示した。

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有効成分に関する理化学的知見

一般名
リルピビリン塩酸塩(JAN)、Rilpivirine Hydrochloride(JAN)
化学名
4-{[4-({4-[(1E)-2-Cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl}amino)pyrimidin-2-yl]amino}benzonitrile monohydrochloride
分子式
C22H18N6・HCl
分子量
402.88
化学構造式
化学構造式
性状
白色の粉末
溶解性
メタノール 5.8mg/mL
エタノール 0.67mg/mL
水 0.01mg/mL
融点
約250℃(分解)
分配係数
log P=4.86(1-オクタノール/pH 7.0リン酸緩衝液)

承認条件

  1. 本剤については、我が国において薬物動態試験が実施されることから、使用に当たっては、患者に対して本剤に関して更なる有効性・安全性のデータを引き続き収集中であること等を十分に説明し、インフォームドコンセントを得るよう、医師に要請すること。
  2. 我が国における薬物動態試験については、進捗状況を定期的に報告するとともに、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。また、海外において現在実施中又は計画中の臨床試験についても、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
  3. 再審査期間が終了するまでの間、原則として国内の全投与症例を対象とした製造販売後調査を実施し、本剤の使用実態に関する情報(患者背景、有効性・安全性(他剤併用時の有効性・安全性を含む)及び薬物相互作用のデータ等)を収集して定期的に報告するとともに、調査の結果を再審査申請時に申請書添付資料として提出すること。

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【包装】

エジュラント錠25mg:30錠(バラ)

【主要文献及び文献請求先】

〈主要文献〉

  1. リファブチンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C125)
  2. リファンピシンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C108)
  3. オメプラゾールとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C114)
  4. ファモチジンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C140)
  5. メサドンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C121)
  6. ジダノシンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C106)
  7. テノホビルとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C104)
  8. ダルナビル/リトナビルとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C112)
  9. ロピナビル/リトナビルとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C105)
  10. リルピビリンの薬物動態の検討(社内資料 TMC278-C145)
  11. リルピビリンの薬物動態に及ぼす食事の影響の検討(社内資料 TMC278-C137)
  12. リルピビリンの蛋白結合に関する検討(社内資料 TMC278-NC112)
  13. リルピビリンの代謝に関する検討(社内資料 TMC278-NC141)
  14. リルピビリンの薬物動態の検討(社内資料 TMC278-C119)
  15. リルピビリンの薬物動態の検討(社内資料 TMC278-C130)
  16. ケトコナゾールとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C127)
  17. アセトアミノフェンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C109)
  18. エチニルエストラジオール/ノルエチステロンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C136)
  19. アトルバスタチンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C116)
  20. クロルゾキサゾンとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C139)
  21. シルデナフィルとリルピビリンの相互作用(社内資料 TMC278-C123)
  22. リルピビリンのQT間隔に対する作用(社内資料 TMC278-C152)
  23. リルピビリンのQT間隔に対する作用(社内資料 TMC278-C131)
  24. リルピビリンとエファビレンツの初回治療HIV-1感染患者に対する臨床成績(社内資料 TMC278-C904)
  25. リルピビリンの初回治療HIV-1感染患者に対する臨床成績(社内資料 TMC278-C204)
  26. Azijn, H., et al.:Antimicrob. Agents Chemother., 54, 718, 2010
  27. リルピビリンの作用機序(社内資料 TMC278-1646-0005343)
  28. リルピビリンの抗ウイルス作用(社内資料 TMC278-IV2-AVMR)

〈文献請求先・製品情報お問い合わせ先〉

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

ヤンセンファーマ株式会社 メディカルインフォメーションセンター

〒101-0065 東京都千代田区西神田3-5-2

フリーダイヤル 0120-23-6299

FAX 03-4411-5031

受付時間 9:00~17:40(土・日・祝日を除く)

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ヤンセンファーマ株式会社

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